《GeroScience》：Adipokines and satiety hormones and incidence of Alzheimer’s disease and dementia in older adults: a nested case-control study
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摘要：肥胖与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)及痴呆的发生存在复杂关系（中年肥胖增加风险，而晚年期体脂率也可能产生影响）。在此背景下，脂肪因子(adipokines)和饱腹信号被认为可能在晚年期发挥作用，但其与上述结局发病率的关联尚
摘要：肥胖与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)及痴呆的发生存在复杂关系（中年肥胖增加风险，而晚年期体脂率也可能产生影响）。在此背景下，脂肪因子(adipokines)和饱腹信号被认为可能在晚年期发挥作用，但其与上述结局发病率的关联尚不清楚。本研究旨在评估5种选定的血浆脂肪因子和饱腹激素〔瘦素(leptin)、饥饿素(ghrelin)、抵抗素(resistin)、脂肪因子D/adipsin、成纤维细胞生长因子?21(fibroblast growth factor?21, FGF?21)〕是否与PREDIMED试验中高心血管风险老年人的 incident AD 及痴呆相关——采用巢式病例对照设计（90例痴呆病例〔其中73例为AD〕，156例对照）。受试者基线时无痴呆但具有高心血管疾病风险。采用多变量条件logistic回归评估生物标志物与结局的关联。在多变量校正模型中，较高的抵抗素水平与较高的AD发病率相关（每升高1个标准差SD：OR 1.56，95% CI 1.02～2.38）；额外校正体重指数(body mass index, BMI)后关联略有减弱（OR 1.52，95% CI 0.99～2.34）。本研究结果需在更大规模前瞻性研究中重复验证，但提示尽管人体测量指标与痴呆发病率之间存在复杂关联，高抵抗素水平可初步被认为与高心血管风险老年人 incident AD 发生几率升高相关。
论文解读：《GeroScience》刊载的此项研究针对肥胖与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)及全因痴呆发病关系的年龄依赖性悖论——中年肥胖增加痴呆/AD风险，晚年期总体 adiposity 呈中性或反向关联，但中心性肥胖（腰围 waist circumference, WC）始终与更高痴呆风险相伴，且晚年体重下降可为痴呆前驱表现，单纯体质指数(body mass index, BMI)不足以反映老年代谢健康——背景中指出循环脂肪因子(adipokines)与饱腹激素(satiety hormones)可能提供BMI/WC无法捕捉的年龄相关脂肪组织功能、炎症活性及代谢调节信息；既往报道低瘦素(leptin)、高抵抗素(resistin)见于痴呆患者，低瘦素与较高前瞻风险关联，adipsin（补体D）、成纤维细胞生长因子?21(fibroblast growth factor?21, FGF?21)、饥饿素(ghrelin)证据不一致。为此，研究人员依托西班牙地中海饮食预防(Prevención con Dieta Mediterránea, PREDIMED)随机试验，在基线无痴呆的高心血管风险老年人群中开展巢式病例对照研究，检验预先设定的5种血浆标志物（leptin、ghrelin、resistin、adipsin、FGF?21）与 incident 全因痴呆及AD的关联，发现仅 resistin 每SD升高与AD风险升高具边际显著正相关，校正BMI后略减弱但仍具趋势，其余标志物未显示明确关联；结果提示循环 resistin 或可反映超越BMI的脂肪组织功能失调与系统性炎症状态，与老年高心血管风险人群AD发病存在初步正向联系，但属探索性发现，需大样本前瞻重复验证及机制探讨。
主要关键技术方法：研究基于PREDIMED试验队列——纳入≥55岁男性及≥60岁女性，基线无心血管疾病及痴呆，患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)或具备≥3项心血管危险因素（吸烟、超重/肥胖、高血压、高低密度脂蛋白胆固醇 low?density lipoprotein cholesterol, LDL?C、低高密度脂蛋白胆固醇 high?density lipoprotein cholesterol, HDL?C、早发心血管病家族史）。从随访中新发痴呆病例中匹配选取90例痴呆（73例AD）与156例对照（同性别、年龄±3年、随访时间≥病例）。空腹EDTA?K3血浆?80℃保存至检测；leptin、ghrelin、resistin、adipsin用Bio?Plex Pro Human Diabetes 10?Plex Assay（Bio?Rad）于Bio?Plex?200系统定量，FGF?21用Quantikine?Human FGF?21 ELISA（R&D Systems）；每匹配对子同批次盲法检测。痴呆终点含AD（NINCDS?ADRDA标准）、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)、额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)、血管性痴呆(vascular dementia, VaD)及正常压力脑积水，由独立临床委员会盲法判定（中位随访6.2年）。协变量采集基线年龄、性别、教育程度、吸烟、人体测量学、T2DM、高胆固醇血症、高血压及载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE) ε4等位基因分型。统计用条件logistic回归估算每1 SD生物标志物升高对应的 odds ratio(OR)，Model?1校正干预分组、教育、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、高血压、APOE?ε4；Model?2额外加BMI；缺失值用random forest插补，α=0.05双侧，不做多重比较校正。
研究结果
Study population（研究人群）：最终分析246人（61%女性），按研究设计心血管代谢危险因素普遍，即使经过匹配，痴呆病例中糖尿病患病率仍高于对照，与PREDIMED其余参与者相比略有差异但不影响巢式设计内部比较。
Adipokines, satiety hormones, and dementia incidence（脂肪因子、饱腹激素与痴呆发病率）：通过条件logistic回归分析得出——血浆 resistin 每升高1 SD，在 multivariable校正模型中对AD的OR为1.56（95% CI 1.02～2.38）；额外校正BMI后OR为1.52（95% CI 0.99～2.34），点估计相近但CI变宽、略跨1。其余4种生物标志物（leptin、ghrelin、adipsin、FGF?21）的OR及其95% CI均兼容于无关联；将全因痴呆作结局时代入分析，各标志物估计值普遍更弱且不精确。由此得出结论：仅 resistin 显示与 incident AD 正向关联趋势，其余标志物未见明确关联。
讨论与结论翻译：本巢式病例对照研究中，高心血管风险老年人的较高基线 resistin 浓度与 incident AD 发生几率升高呈初步正相关；所测五种生物标志物中 resistin 与 incident AD 的正向估计最明显，但因精度有限且校正BMI后统计不确定性增加，须谨慎解释。循环脂肪因子可反映年龄相关的脂肪组织功能改变、炎症调控及代谢稳态，非单纯BMI所能体现；既往研究将 resistin 与系统性炎症活性相联系，可能促神经元损伤及通过抑制神经干细胞源性星形胶质细胞分化影响血脑屏障(blood?brain barrier, BBB)通透性。Adipsin 显示 suggestive 关联（OR 1.37，95% CI 0.94～2.00）但无统计学显著性，因其参与补体旁路激活且与AD神经炎症及突触消除相关，具生物学意义值得后续探究。局限性含：基线单次检测或受痴呆长临床前期反向因果（前驱期非故意体重减轻、frailty影响 adipokine 水平）影响；残余混杂可能（虽已校正主要心血管代谢因素）；样本量有限致估计不精且未做多重较正，名义显著 resistin 结果不排除机遇；resistin 批次间变异系数较高(17.4%)可能衰减或 destabil化关联；部分痴呆或漏诊；人群为高心血管风险西班牙老年群体，外推需谨慎。结论：在此地中海饮食高心血管风险老年队列中，较高 resistin 浓度与较高 incident AD 几率相关；结果应视为探索性，不能推论为该脂肪因子对AD具因果作用或具确立的预测效用——所见估计可能反映先存代谢易感性、前驱疾病后果或其他偏倚；需更长随访、更大样本、重复生物标志物测定及详细体脂/心血管代谢轨迹研究确认；脂肪因子对AD及痴呆潜在的预测或预后价值值得进一步研究。
