《GeroScience》：Longitudinal lipidomic markers of cardiac aging and risk of coronary heart disease in American Indians: the Strong Heart Family Study
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左心室（LV）舒张功能的年龄相关性下降是心脏衰老的标志，也是心血管疾病的早期前驱表现。尽管血脂异常是冠心病（CHD）的已知驱动因素，但脂质代谢与心脏衰老及随后CHD风险之间的分子通路仍知之甚少。此外，大型人群的纵向脂质组学分析尚未系统开展。研究人员采用非靶向液
左心室（LV）舒张功能的年龄相关性下降是心脏衰老的标志，也是心血管疾病的早期前驱表现。尽管血脂异常是冠心病（CHD）的已知驱动因素，但脂质代谢与心脏衰老及随后CHD风险之间的分子通路仍知之甚少。此外，大型人群的纵向脂质组学分析尚未系统开展。研究人员采用非靶向液相色谱-质谱联用技术（LC-MS），在强心脏家庭研究（SHFS）中对1801名美国印第安人进行了两次临床检查的1542种空腹血浆脂质物种的重复测量（基线平均年龄：40.0岁；平均间隔：5.5年）。研究人员使用广义估计方程（GEE）检验了个体脂质物种与心脏衰老指标（E/A比值、等容舒张时间、减速时间）之间的纵向关联，并调整了人口学、生活方式和临床因素。显著关联随后在博加卢萨心脏研究（BHS）中进行验证（基线平均年龄：48.1岁）。研究人员采用脆弱性Cox比例风险模型检验了与心脏衰老相关的脂质是否能预测20年随访期间的CHD发病。研究人员发现，多种脂质物种，主要是甘油磷脂、甘油酯和鞘磷脂，与心脏衰老指标相关，其中大多数呈负相关。部分关联在非洲裔和白人参与者的双种族队列中得到验证。此外，与舒张功能相关的特定甘油磷脂和脂肪酸（E/A比值和减速时间）的基线水平与CHD风险降低相关（风险比[HR]范围：0.21-0.86）。相反，其他与E/A比值相关的甘油磷脂则与CHD风险增加相关（HR范围：1.24-1.34）。总之，研究人员发现了与亚临床心脏衰老轨迹相关的独特脂质组学特征，其中一些还能预测晚年CHD风险。这些发现揭示了从中年到老年的心脏衰老分子相关性，并提示脂质组学通路可能作为未来CHD的早期生物标志物。
**研究背景与意义**
心血管疾病（CVD）已成为美国首要致死原因，其中冠心病（CHD）占CVD相关死亡的最大比例。心脏衰老的标志是左心室（LV）舒张功能的进行性下降，特征为心肌松弛受损和心室僵硬度增加，这是CVD的早期亚临床表现。尽管血脂异常是CHD的公认危险因素，但单个脂质物种的作用以及特定脂质失调与亚临床心脏衰老之间的分子机制仍不清楚。传统血脂检测仅提供聚合脂蛋白浓度，无法捕捉构成人体脂质组的数千种个体脂质物种的复杂性。因此，全面的脂质组学分析对于识别心脏衰老的分子相关性、阐明脂质代谢与心功能下降及CHD风险之间的生物学通路至关重要。
现有流行病学脂质组学研究大多限于横断面设计、样本量小、脂质组覆盖度低或聚焦特定人群。尤为关键的是，表征大规模队列中心脏衰老过程中脂质组学变化的纵向数据严重缺乏。此外，与中年心脏衰老相关的脂质物种能否预测长期CHD风险在很大程度上未被探索。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在利用美国印第安人这一传统上研究不足的人群，通过大规模纵向脂质组学分析，识别与亚临床心脏衰老及后续CHD风险相关的脂质特征，从而为早期预防和风险分层提供新的分子靶点。
**研究方法与技术路线**
本研究基于两个多样化人群队列开展分析。主要队列强心脏家庭研究（SHFS）采用家庭前瞻性设计，纳入1801名基线无显性CVD的美国印第安人，在基线（2001-2003年）和约5.5年后随访时收集空腹血样进行脂质组学检测，并通过超声心动图评估心脏衰老指标。复制队列博加卢萨心脏研究（BHS）为双种族（35%黑人，65%白人）流行病学研究，1042名参与者的代谢组学和超声心动图数据用于外部验证。
关键技术方法包括：非靶向液相色谱-质谱联用技术进行血浆脂质组学分析；广义估计方程调整家族相关性后分析脂质与心脏衰老指标的纵向关联；线性回归模型在BHS中进行复制验证；脆弱性Cox比例风险模型评估基线脂质对20年随访期间CHD发病的预测价值；逆方差加权随机效应模型进行跨队列荟萃分析；受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评价脂质对传统危险因素模型的增量预测价值；以及按年龄、肥胖、糖尿病和研究中心分层的效应修饰分析。
**研究结果**
**血浆脂质物种与早中年心脏衰老轨迹的关联**
经多重检验校正和协变量调整后，SHFS中844种脂质物种与E/A比值显著相关，其中256种已注释脂质呈负相关，涵盖96种甘油磷脂、88种三酰甘油、19种鞘磷脂等；65种呈正相关。在BHS中可检测的12种E/A比值相关脂质中，CER(d34:1)、CER(d36:1)、LPC(18:2)和SM(d36:2) B经多重检验校正后仍保持显著且方向一致的关联。
对于等容舒张时间（IVRT），139种脂质物种显著，其中61种已注释脂质中60种呈负相关，包括40种甘油磷脂、13种鞘磷脂等；仅LPC(p-18:0)/LPC(o-18:1)呈正相关。8种在BHS中可检测的脂质中，FA(18:0) B保持方向一致的负相关。
对于减速时间，79种脂质物种显著，29种已注释脂质呈负相关，6种呈正相关。12种在BHS中可检测的脂质中，SM(d36:2) B保持方向一致的负相关。
**与心脏衰老相关脂质有关的晚年CHD风险**
在1801名基线无CVD的SHFS参与者中，167人在20年随访期间发生CHD。在321种已注释E/A比值相关脂质中，FA(12:0)、FA(14:0)、FA(19:1) B和PC(38:5) B的基线水平与CHD风险降低相关（HR: 0.62-0.86）；而LPE(17:0)、PC(p-16:1/26:2)/PC(o-16:2/26:2)和PC(p-34:1)/PC(o-34:2) B则与CHD风险增加相关（HR: 1.24-1.34）。在35种减速时间相关已注释脂质中，LPC(p-18:0)/LPC(o-18:1)和PC(p-16:0/22:6)/PC(o-16:0/22:6)与CHD风险降低相关（HR: 0.21-0.85，0.85）。IVRT相关脂质与CHD发病无显著关联。
纳入8种显著脂质的模型较仅含传统危险因素的模型显著改善CHD风险预测（AUROC从0.846提升至0.863，Δ=0.017，P=0.035）。校准分析显示预测与观察风险高度一致。
**效应修饰分析**
年龄修饰效应方面，4种E/A比值相关脂质（LPC(18:2)、CER(d34:1)、CER(d36:1)、SM(d36:2) B）存在显著年龄交互作用。LPC(18:2)的交互系数随年龄组增大而逐渐变负，提示在老年参与者中保护效应更强；而神经酰胺的不良效应随年龄依赖性加剧。
肥胖和糖尿病状态修饰效应方面，肥胖显著修饰CER(d34:1)和CER(d36:1)与E/A比值的关联；糖尿病则更广泛地修饰多种脂质-心脏衰老关联，包括3种E/A比值相关脂质和1种CHD相关脂质（PC(38:5) B）。研究中心间关联总体一致，仅存在有限的非均匀区域变异。
敏感性分析显示，进一步调整HDL-c和体力活动后关联基本不变；性别分析表明PE(18:0/22:5) B与E/A比值的关联存在性别差异。
**讨论与结论**
本研究首次在大规模纵向队列中系统分析了血浆脂质组与亚临床心脏衰老的关系，并追踪其对20年CHD风险的预测价值。主要发现包括：首先，以甘油磷脂和鞘磷脂为主的脂质组学特征与舒张功能下降的纵向轨迹相关，多数为负相关，并在双种族队列中得到验证；三酰甘油和二酰甘油则更特异性地与E/A比值相关。其次，这些早中年脂质标记物能稳健预测晚年CHD风险，部分甘油磷脂和脂肪酸具有保护作用，另一些则增加风险，提示脂质组能捕捉标准检测未能反映的病理异质性。第三，这些关联受年龄和心脏代谢状态修饰，特定脂质的预测价值随年龄增强，并被肥胖和糖尿病放大。
甘油磷脂作为心脏衰老的首要脂质组学标记，其作用机制涉及细胞膜完整性、氧化应激和炎症调控。醚链甘油磷脂（PC(P)/PC(O)）因其乙烯醚键具有内源性抗氧化作用，其改变与肥胖、糖尿病和CVD相关。鞘磷脂作为细胞膜结构成分，其代谢失调参与内皮功能障碍、氧化应激和慢性炎症，损害左心室松弛功能。特定脂肪酸ango羧酸如FA(14:0)和FA(19:1)的负相关发现，支持脂肪酸在心血管健康中更为 absor 作用的 emerging 证据。
研究强调，中年期捕获的左心室功能年龄相关下降反映心脏衰老轨迹的早期阶段而非显性晚年代偿功能不全。超过70%的参与者基线年龄小于50岁，仅1.9%进展为临床松弛受损，证实研究主要捕捉亚临床心肌改变。在此框架下，脂质组学改变代表上游生物学通路，先于临床显性射血分数保留心力衰竭（HFpEF）或年龄相关CHD。
研究局限性包括：部分脂质尚未化学鉴定；研究人群限于美国印第安人，需进一步验证；心脏衰老指标的连续变量解释因非线性进展而具挑战性；观察性设计限制因果推断；脂质物种对传统危险因素的预测增量绝对值较小，临床效用需独立队列验证。
研究结论：研究人员发现与亚临床心脏衰老相关的独特脂质组学特征，其中一些独立于常规危险因素与CHD风险相关。这些发现为血脂异常在心脏功能障碍中的作用提供了新见解，并提示靶向脂质代谢可能为早期预防和CHD风险分层提供潜在机会。
