血管生成是一种重要的生物过程，指新的血管从现有的血管结构中形成。这一过程在生理和病理状态下都起着重要作用（Carmeliet 2003; Wacker and Gerhardt 2011）。正常的血管生成对于伤口愈合、组织发育以及癌症等与血管生成相关的疾病进展而言都是不可或缺的（Carmeliet and Jain 2000）。

在过去的几十年里，人们一直在努力研究调控血管生成的生物机制。其中，血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体2（VEGF/VEGFR2）和Notch信号通路被认为是血管生成的关键调节因子。VEGF/VEGFR2与Notch信号之间的平衡决定了尖端细胞和茎部细胞的形成[相关综述见(Blanco and Gerhardt 2013)]。

在VEGFR2的下游靶标中，YAP/TAZ作为一种具有PDZ结合结构的转录共激活因子，被认定为血管生成过程中最重要的效应因子之一。YAP/TAZ是一种转录共激活因子，它通过与DNA结合的转录因子，尤其是转录增强关联结构域（TEADs）相互作用来调控基因表达，同时其活性还受Hippo通路的控制（Elaimy and Mercurio 2018）。已有研究证实，YAP/TAZ在胚胎发育过程中就参与内皮功能及血管生成（Wang et al. 2017），在生理性血管生成（Nakajima et al. 2017）以及病理性血管生成（Wang et al. 2016; Kim et al. 2017; Shen et al. 2021）中都发挥着重要作用。

由于在血管生成中的关键作用，YAP/TAZ已成为治疗血管生成相关疾病最具潜力的靶点之一，从而引起了更多研究者的兴趣。维博沃博士的最新研究表明，一种名为XAV939的tankyrase抑制剂可通过调节ANGIOMOTIN样蛋白1和2（AMOTL1/L2）来抑制YAP/TAZ的活性（Ma et al. 2024）。他进一步证明，XAV939治疗可降低YAP/TAZ的表达水平，更重要的是，通过抑制VEGFR2的转运来干扰血管生成信号传导。Wang等人此前也报道过，YAP/TAZ的抑制可能会引发VEGFR2转运受阻，这是一种负反馈机制（2017）。

维博沃博士还进一步研究了YAP/TAZ的调控机制，发现它还受到环腺苷单磷酸（cAMP）信号的间接调控。在一篇正在修订中的论文中，他利用病理性血管生成小鼠模型，发现cAMP信号可通过由血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）、VEGFR2和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM1）构成的机械感应复合体来调控YAP/TAZ的功能（见图1）。

图1
图1
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内皮细胞中的YAP/TAZ受多种信号调控。在内皮细胞中，YAP/TAZ位于VEGFR2的下游。例如，cAMP可通过GPCR介导的信号通路，经由由VE-cadherin、VEGFR2和PECAM1构成的机械感应复合体来间接促进YAP/TAZ的活化。而XAV939作为一种tankyrase（TNKS）抑制剂，则可通过调节AMOTL1/2来抑制YAP/TAZ的活化。

总而言之，YAP/TAZ是血管生成过程中的关键调控因子，它可以被VEGFR2等多种信号激活，也可通过cAMP信号间接被激活。针对YAP/TAZ展开治疗为控制患者体内的血管生成提供了一种新策略，但同时也需谨慎考虑可能带来的风险。由于YAP/TAZ也会破坏细胞间连接，因此其治疗可能会引发类似抗VEGF疗法的副作用，甚至导致出血（Wang et al. 2017; Ma et al. 2024）。