发热状态对儿科患者万古霉素清除率的影响：基于群体药代动力学模型的分析

《Pharmaceutical Research》：Impact of Febrile State on Vancomycin Clearance in Pediatric Patients: Insights From Population Pharmacokinetic Modeling

　　

目的　增强肾清除率(augmented renal clearance, ARC)在伴发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia, FN)的儿科患者中日益受到关注，可导致万古霉素(vancomycin, VCM)等经肾清除抗菌药物的消除增强。尽管发热相关的血流动力学改变可能加速VCM清除，但其在住院普通儿科人群中的定量影响尚不清楚。本研究旨在量化FN及感染相关发热对儿科患者VCM清除率(clearance, CL)的影响，并确定不同年龄及肾功能分层下的最佳给药方案。方法　本研究为回顾性研究，纳入接受VCM治疗并行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)的＜18岁住院患者。采用带异速缩放(allometric scaling)和成熟函数(maturation function)的两室模型进行群体药代动力学(population pharmacokinetics, PopPK)分析。通过蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation)评估不同给药方案下达标目标浓度–时间曲线下面积(area under the concentration–time curve, AUC48–72h)400–600 μg·h/mL的概率。结果　共分析129例患者及214个VCM血药浓度。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及日最高体温(body temperature, BT)≥38°C均独立与VCM CL增加相关；BT≥38°C使VCM CL升高27%，最终模型显示良好的预测性能。模拟分析表明，在所有年龄组及肾功能类别中，发热患者需要比无发热患者约高1.2–1.3倍的每日VCM剂量。结论　肾功能及BT≥38°C显著升高儿科患者VCM CL。标准剂量在发热患者中可能不足，应考虑提高初始剂量。将体温和肾功能纳入给药决策可提高目标暴露达标率。

《Pharmaceutical Research》刊载论文解读：发热状态对儿科患者万古霉素清除率的影响——基于群体药代动力学建模的启示

一、研究背景与立项依据

万古霉素(vancomycin, VCM)为亲水性、经肾清除的糖肽类抗菌药物，广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)等革兰阳性菌感染，因其治疗窗窄、个体内与个体间药代动力学(pharmacokinetics, PK)变异大，需进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)。现行共识指南推荐以浓度–时间曲线下面积(area under the concentration–time curve, AUC)为目标，AUC_0–24h或稳态下AUC_48–72h靶范围为400–600 μg·h/mL。儿科患者生理及病理生理变化频繁影响VCM处置，其中发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia, FN)——尤见于血液系统恶性肿瘤化疗后患儿——与增强肾清除率(augmented renal clearance, ARC)相关，可使经肾清除抗菌药消除加快、VCM谷浓度降低、清除率(clearance, CL)升高。感染相关发热还通过增加心输出量和肾灌注短暂提升肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)，理论上可加速VCM清除。既往定量研究多局限于造血干细胞移植等特殊人群，发热对更广泛普通儿科住院患儿VCM PK的定量影响尚未系统阐明。为此，研究人员开展本回顾性群体药代动力学(population pharmacokinetics, PopPK)研究，旨在量化FN及感染相关发热（尤以日最高体温≥38°C为界）对VCM CL的影响，并依此提出不同年龄、肾功能及体温分层下的优化给药推荐。

二、主要技术方法概述

研究人员开展单中心回顾性研究，纳入日本大分大学医院2011年4月至2021年3月＜18岁住院启动VCM治疗且行TDM、可计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR，采用修正Schwartz公式)的患儿，排除eGFR≥400 mL/min/1.73 m²、行肾脏替代治疗及VCM治疗≥14天或FN转非FN后数据，最终129例患儿214个VCM血药浓度纳入分析。FN定义为腋温≥37.5°C伴中性粒细胞绝对值＜500/μL。采用NONMEM软件建立体重异速缩放(allometric scaling, 指数CL、Q为0.75，V为1)联合生后孕龄(postmenstrual age, PMA) sigmoid maturation函数(F_mat)的两室PopPK模型，分布相参数(V_c、Q、V_p)固定自文献，残差采用比例误差；协变量筛选考察eGFR（经Rhodin成熟函数校正）、日最高体温（二分类化BT≥38°C为BT38）、FN、血红蛋白、性别，向前加入ΔOFV≥6.63(p＜0.01)、向后剔除ΔOFV≥10.83(p＜0.001)；模型经拟合诊断图(goodness-of-fit, GOF)、预测校正视觉预测检查(prediction-corrected visual predictive check, pcVPC)及1000次非参数Bootstrap验证。基于最终模型对不同年龄、eGFR分层(50–199 mL/min/1.73 m²)及发热/无发热状态虚拟患儿(每组n=1000)行蒙特卡洛模拟，评价达到AUC_48–72h400–600 μg·h/mL的目标达标概率(probability of target attainment, PTA)，日剂量按5 mg/kg递增确定最优方案。

三、研究结果

患者特征(Patient Characteristics at VCM Initiation)

共纳入129例患儿（男女相当），各年龄组分布均匀，30.2%符合FN诊断，日最高体温中位数38.6°C，改良Schwartz eGFR中位118.4 mL/min/1.73 m²，14.7%检出MRSA。数据以谷浓度为主，共214个VCM浓度点。

群体药代动力学建模(Population Pharmacokinetic Modeling of VCM)

基础两室比例误差模型拟合最佳。协变量筛选显示eGFR与BT38（日最高体温≥38°C）为CL独立显著协变量(p＜0.001)，FN未提供超出BT38之外的显著附加解释(ΔOFV=－3.039未达剔除标准)。最终模型CL表达式为：CL(L/h)=6.50×(BW/70)^0.75×[PMA^2.17/(49.1^2.17+PMA^2.17)]×[eGFR/(F_{mat_eGFR}×114.1)]^0.423×1.27^flag（flag=1当BT≥38°C，否则0），即BT≥38°C使典型VCM CL升高27%。GOF图无明显系统偏差，CWRES vs 主要协变量无趋势，pcVPC显示模型良好复现观测数据，Bootstrap中位参数及95%CI与最终模型吻合，模型稳健。

目标达标分析与剂量推荐(Target Attainment Analysis and Dose Recommendation)

蒙特卡洛模拟显示，各年龄组PTA约47%–52%；1–＜6岁所需单位体重日剂量最高，其次为3–＜12月龄，较大儿童及青少年略降低。eGFR＜80 mL/min/1.73 m²需减量，＞160 mL/min/1.73 m²(ARC范围)需增量。关键发现：所有年龄及肾功能分层中，BT≥38°C患者达AUC靶标的优化日剂量较BT＜38°C患者高约1.2–1.3倍，提示发热独立要求剂量上调。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，本研究发现eGFR和BT≥38°C是VCM CL的独立显著协变量，体温≥38°C致CL增加27%，与发热引起心输出量及肾血流量增加、瞬时GFR升高机制相符；肌酐基eGFR反映稳态肾功能，未必捕获发热所致短暂GFR上升，故体温保留为独立协变量。人群典型CL为6.50 L/h/70 kg，与既往儿科尤其是造血干移植队列接近。日本现行VCM TDM共识指南剂量与模拟无发热或整体均值接近，但对发热患儿尤其FN/ARC人群标准剂量可能偏低，建议起始剂量考虑体温因素。局限性含回顾性设计、谷浓度为主难以直接估分布容积、单中心及排除极高等eGFR者、发热仅取日最高温且受退热药影响、模拟中eGFR按区间均匀分布致PTA偏低等，强调仍需TDM引导下个体化调整及前瞻性大样本验证。

结论(Conclusion)：

肾功能及日最高体温≥38°C显著升高儿科患者万古霉素清除率。标准给药剂量在发热患儿中可能不足，应考虑提高初始剂量。将体温与肾功能共同纳入给药决策有助于提高目标AUC暴露达标率。