《Pituitary》：GH responsiveness to corticotropin-releasing hormone identifies corticotroph-like somatotroph adenomas in acromegaly
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促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）可在部分肢端肥大症患者中诱导生长激素（GH）分泌增加，然而这些CRH反应者的特征尚不明确。本研究采用回顾性方法比较了22例CRH反应者与43例无反应者。结果显示，CRH反应者表现出显著更大的肿瘤体积和更频繁的视野损害，尽管其基
促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）可在部分肢端肥大症患者中诱导生长激素（GH）分泌增加，然而这些CRH反应者的特征尚不明确。本研究采用回顾性方法比较了22例CRH反应者与43例无反应者。结果显示，CRH反应者表现出显著更大的肿瘤体积和更频繁的视野损害，尽管其基线GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平及病程与无反应者相当。肿瘤体积和直径与CRH试验中GH增加比值呈正相关，而CRH反应者的GH和IGF-1按肿瘤体积或直径标准化后显著降低，提示相对于肿瘤大小其GH分泌能力下降。免疫组织化学分析显示CRH反应者中促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）表达较高而CRHR2表达较低。此外，T-box转录因子（TPIT）和促肾上腺皮质激素（ACTH）表达在CRH反应者的腺瘤中显著更为常见，提示存在促肾上腺皮质激素样表型。GH对CRH的反应性与促黄体生成素释放激素（LHRH）反应性显著相关，但与促甲状腺激素释放激素（TRH）或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）无显著相关性。GH对CRH的反应性与生长抑素受体亚型2（SSTR2）表达呈负相关趋势（SSTR2为第一代生长抑素受体配体疗效的预测指标），但与奥曲肽反应性或MRI信号强度无显著相关性。这些发现支持GH对CRH的反应性可识别一类具有促肾上腺皮质激素样特征、较大肿瘤体积和降低GH分泌能力的生物学上独特的生长激素细胞腺瘤亚群。GH对CRH的反应性可作为肿瘤内在生物学特征和行为的非侵入性指标。
肢端肥大症（acromegaly）是一种由垂体生长激素（GH）分泌过多引起的罕见内分泌疾病，其病因主要为垂体生长激素细胞腺瘤。长期以来，研究人员已发现部分肢端肥大症患者存在对常规刺激试验的异常GH反应，如对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的反应升高、对促甲状腺激素释放激素（TRH）或促黄体生成素释放激素（LHRH）的GH反应性增高等现象。然而，对于促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在部分肢端肥大症患者中也能诱导GH分泌增加这一现象，其临床和病理特征尚未得到充分阐明。CRH是下丘脑分泌的主要调节促肾上腺皮质激素（ACTH）释放的激素，在生理条件下，CRH并不刺激正常个体的GH分泌。因此，CRH反应性肢端肥大症患者的肿瘤可能同时具有生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的双重特征。2022年世界卫生组织（WHO）根据转录因子对垂体腺瘤进行了重新分类，其中PIT1和TPIT共表达的腺瘤被归类为多激素腺瘤，但这类腺瘤的临床和生物学特征尚未完全阐明。基于这一研究背景，研究人员开展了此项研究，旨在系统探讨CRH反应性肢端肥大症患者的临床和病理特征，特别是TPIT、CRHR和ACTH的表达情况，以期识别具有特定生物学行为的腺瘤亚群，为临床诊断和治疗提供新的依据。该研究成果发表于《Pituitary》杂志。
研究人员为开展此项研究，主要采用了以下关键技术方法：回顾性队列研究方法，纳入2004年4月至2025年7月期间于大阪大学医院住院治疗的肢端肥大症患者，排除既往接受过任何治疗者；内分泌学评估方法，包括标准化的CRH试验、OGTT、TRH试验、LHRH试验、溴隐亭试验和奥曲肽试验，采用免疫放射分析、化学发光酶免疫分析和电化学发光免疫分析等方法检测血清GH和IGF-1浓度，并进行测量系统间的标准化校正；免疫组织化学分析方法，对手术切除标本进行TPIT、CRHR1、CRHR2、ACTH、细胞角蛋白（CAM5.2）、SSTR2和SSTR5等指标的免疫染色，采用标准化免疫反应评分（IRS）系统评估表达水平，并进行GH与TPIT的双重免疫染色；影像学评估方法，采用MRI测量术前肿瘤体积，评估T2加权信号强度；以及统计学分析方法，采用Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验和Pearson相关系数等进行组间比较和相关性分析。
在临床特征方面，研究人员发现CRH反应者与无反应者在年龄、性别、体重指数和病程方面无显著差异，基线GH、IGF-1、皮质醇和脱氢表雄酮硫酸酯水平也相似。然而，CRH反应者的肿瘤体积显著大于无反应者，视野损害更为常见，Knosp分级3-4级的比例也有升高趋势。值得注意的是，尽管两组的基础GH和IGF-1水平相当，但CRH反应者的GH/肿瘤体积和IGF-1/肿瘤体积比值显著低于无反应者，且这两个指标与CRH试验中GH增加比值呈显著负相关，提示CRH反应性肿瘤相对于其体积具有降低的GH分泌能力。
在病理特征方面，免疫组织化学分析揭示了CRH反应者肿瘤中CRHR1表达显著升高而CRHR2表达显著降低，且CRHR1表达与GH增加比值呈正相关，CRHR2表达则呈负相关。尤为重要的是，CRH反应者肿瘤中TPIT表达阳性率和ACTH表达阳性率均显著高于无反应者。双重免疫染色显示在同一肿瘤内同时存在GH与TPIT共表达区域以及仅TPIT阳性的区域，提示肿瘤内存在谱系可塑性的异质性。这些发现共同支持CRH反应性生长激素细胞腺瘤具有促肾上腺皮质激素样表型。
在其他内分泌试验的关联性方面，GH对CRH的反应性与LHRH试验中的GH反应性显著正相关，但与TRH试验或OGTT中的GH反应性无显著相关性，表明CRH反应性代表了一种与LHRH反应性部分重叠但独立于TRH反应性和OGTT反应性的独特生物学特征。在治疗反应预测因子方面，GH对CRH的反应性与奥曲肽反应性、溴隐亭反应性、SSTR5表达、MRI信号强度或细胞角蛋白分布模式均无显著相关性，但与SSTR2表达呈负相关趋势，提示CRH反应性不能直接预测现有药物治疗的效果。
在讨论部分，研究人员深入分析了CRH反应性的生物学意义及其临床应用价值。研究人员提出，CRH反应性肢端肥大症的GH分泌增加源于垂体腺瘤本身而非正常生长激素细胞，因为CRH在健康个体中不刺激GH分泌。先前研究已证实CRH可直接激活CRH反应者肿瘤细胞中的蛋白激酶C（PKC）。在CRH受体方面，CRH优先结合CRHR1并通过CRHR1信号通路而非CRHR2信号通路刺激ACTH分泌，因此CRH反应者的GH反应性可能由CRHR1信号介导，反映了腺瘤中生长激素细胞特征与促肾上腺皮质激素细胞样特征的共存。研究人员指出，尽管经典定义的生长激素细胞腺瘤以PIT1表达为特征，但肢端肥大症正日益被认为是一种包含非典型谱系特征腺瘤的异质性疾病。CRH反应者中观察到的TPIT和ACTH表达提示这些腺瘤可能无法完全被归入传统的PIT1谱系生长激素细胞类别，而可能代表了一种具有临床相关性的、以促肾上腺皮质激素样分化为特征的生物学亚群，这种特征可能反映了谱系可塑性。
研究人员进一步探讨了CRH反应者肿瘤体积较大的可能机制。一方面，较高CRHR1和较低CRHR2表达的组合可能促进肿瘤生长，因为在胃肠道恶性肿瘤中CRHR1激活与肿瘤生长相关，而CRHR2信号与抑制肿瘤进展相关。另一方面，较低的GH分泌能力可能导致小肿瘤无法产生足够的总GH过量以引起显著的IGF-1升高或明显的肢端肥大症状，从而延迟临床识别，随着肿瘤体积增大，总GH分泌才足以升高IGF-1水平并显现疾病。这一解释得到了静默性促肾上腺皮质激素腺瘤通常比功能性促肾上腺皮质激素腺瘤体积更大的现象的支持，提示不完全或减弱的分泌表型可能是不同垂体腺瘤亚型肿瘤体积较大的共同机制。研究人员认为，CRH反应者观察到的较低GH分泌能力可能反映了其与生长激素细胞谱系关系较远的表型，因为促肾上腺皮质激素细胞并非来源于PIT1谱系祖细胞，这些肿瘤中TPIT的异常共激活可能干扰PIT1驱动的生长激素细胞分化，从而导致观察到的GH分泌能力下降。
在治疗意义方面，研究人员强调CRH反应性与第一代生长抑素受体配体（fg-SRL）疗效的预测指标无直接关联，SSTR2 IRS虽与CRH反应性呈负相关趋势但仅为统计学趋势。CRH反应性也与急性溴隐亭试验中的GH抑制（多巴胺激动剂反应性的替代标志物）或SSTR5表达（与帕瑞肽反应相关）无关联。因此，GH对CRH的反应性不能预测目前肢端肥大症现有药物治疗的效果。
研究人员也承认了本研究的局限性，包括回顾性设计限制因果推断、样本量相对较小等，指出需要更大规模的多中心前瞻性研究来验证当前 Laugh题干 束。
研究结论部分，研究人员总结道：本研究证实，肢端肥大症患者中GH对CRH反应性增加与促肾上腺皮质激素样腺瘤表型、较大肿瘤体积以及按照肿瘤体积标准化的GH降低相关。尽管CRH试验在肢端肥大症诊断中的应用有限，GH对CRH的反应性可作为肿瘤内在生物学特征和行为的非侵入性生物标志物。
