无功能垂体腺瘤经蝶窦切除术后循环性脑损伤生物标志物变化与术后长期疲劳及认知结局的关系

《Pituitary》：Postoperative changes in circulating brain injury biomarkers in relation to long-term fatigue and cognitive outcomes after surgery for nonfunctioning pituitary adenomas

　　

摘要：循环性脑损伤生物标志物水平在垂体肿瘤经蝶窦(transsphenoidal)手术后升高，但其与长期疲劳及认知结局的关系尚不清楚。研究人员探讨无功能垂体腺瘤(nonfunctioning pituitary adenomas, NFPAs)患者术后星形胶质细胞纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)、神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)及tau蛋白的变化是否与疲劳和认知结局相关。本研究为前瞻性队列研究，纳入68例接受内镜下经蝶窦手术切除NFPAs的患者。采用超灵敏检测法测定术前及术后血浆GFAP、NfL和tau浓度。术前及术后12个月采用多维疲劳量表(Multidimensional Fatigue Inventory, MFI)评估疲劳程度，采用可重复神经心理状态测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)评估认知表现。临床有意义变化定义为较基线变化≥0.5个标准差(SD)。结果：所有生物标志物术后均显著升高——tau于术毕即刻达峰，GFAP于术后第1天达峰，NfL于术后第5天达峰(均p<0.01)。术前存在下丘脑受压的患者术后GFAP和NfL升高幅度更大。术后12个月，组水平疲劳较术前改善，认知表现保持稳定；但个体结局存在异质性——58例中8例(14%)疲劳较基线临床有意义恶化，31例中6例(19%)认知表现较基线临床有意义恶化。术后生物标志物升高幅度与疲劳或认知表现变化之间未发现显著关联。结论：NFPAs内镜下经蝶窦手术伴随循环性脑损伤生物标志物的短暂升高，尤其见于术前下丘脑受压者；这些升高与长期疲劳或认知下降无关，提示其可能反映短期手术相关效应，无持续性功能学后果。

论文解读：无功能垂体腺瘤经蝶窦切除术后循环性脑损伤生物标志物变化与术后长期疲劳及认知结局的关系

本文发表于《Pituitary》。

研究背景与目的

垂体腺瘤（亦称垂体神经内分泌肿瘤，pituitary neuroendocrine tumors）是最常见的颅内肿瘤之一，占所有颅内肿瘤的15%～20%。虽属良性，但因位于鞍区常引起内分泌及视力障碍，内镜下经蝶窦手术(endoscopic transsphenoidal surgery)是首选治疗方式。部分患者术后仍诉持续性疲劳(fatigue)及神经认知损害(neurocognitive impairment)，其机制尚未明确，可能与术后激素缺乏或术中视上结构（如下丘脑）轻微损伤有关，但缺乏可量化检测手段。近年发展的单分子阵列(single-molecule array, Simoa)技术可超灵敏检测循环中星形胶质细胞及神经元损伤标志物——包括星形胶质细胞纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP，星形胶质细胞损伤标志物)、神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL，轴索损伤标志物)及tau蛋白(微管相关tau蛋白，神经元损伤标志物)。既往研究显示经蝶窦垂体瘤术后上述标志物可升高，但其与长期功能性结局（疲劳及认知）的关系不明。为此，研究人员开展此项前瞻性队列研究，探究NFPAs患者术后血浆GFAP、NfL及tau的变化是否与术后12个月疲劳及认知改变相关。

主要研究方法概要

研究人员利用哥德堡垂体肿瘤(Gothenburg Pituitary Tumor, GoPT)前瞻性队列，连续纳入2017年10月至2021年1月于瑞典Sahlgrenska大学医院行经蝶窦手术的NFPAs患者68例。采集术前、术毕即刻、术后第1天及第5天外周血EDTA抗凝血，分离血浆并于-70℃冻存，采用Simoa超灵敏免疫分析法定量GFAP、NfL及tau。以各标志物术后最高值(peak)减术前值为绝对升高值，以log₁₀(峰值/术前值)为相对变化用于回归分析。疲劳评估采用瑞典版多维疲劳量表(Multidimensional Fatigue Inventory-20, MFI-20，总分20～100，分值越高疲劳越重)，认知评估采用可重复神经心理状态测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS，总分40～160，分值越低表现越差)，均于术前及术后12个月评估；临床有意义变化定义为较基线变化≥0.5 SD，将患者分为改善、不变、恶化三组。术前MRI评估肿瘤是否压迫下丘脑，由神经外科医师判读。新发垂体前叶激素缺乏(ACTH及TSH缺乏)由内分泌科医师按标准诊断并及时替代治疗。统计学采用非参数检验(Wilcoxon符号秩、Mann–Whitney U、Kruskal–Wallis)及线性回归、Spearman秩相关，p<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

生物标志物手术相关动态变化(Biomarker dynamics related to surgery)：GFAP中位峰值出现在术后第1天(p<0.001)，NfL中位峰值出现在术后第5天(p<0.001)，tau中位峰值出现在术毕即刻(p=0.001)；三者术后均较术前显著升高。基线GFAP(r=0.53, p<0.001)及NfL(r=0.59, p<0.001)与年龄正相关，tau无此相关性；年龄与术后峰值升高幅度无显著相关。

下丘脑受压与术后生物标志物水平(Hypothalamic compression and postoperative biomarker levels)：术前肿瘤压迫下丘脑者(n部分)术后第1天GFAP升高幅度(p=0.038)及第5天NfL升高幅度(p=0.009)均显著高于无下丘脑受压者，tau峰值升高无组间差异。提示存在下丘脑受压的大腺瘤手术对星形胶质细胞及神经元造成的围手术期应激更明显。

患者报告疲劳(Patient-reported fatigue)：58例完成术前及术后12个月MFI-20评估，MFI-20总分中位数从术前56(IQR 38–75)降至术后49(IQR 30–68)(p=0.014)，组水平疲劳改善。个体层面：18例(31%)改善、32例(55%)不变、8例(14%)临床有意义恶化(疲劳加重)。

认知状态(Cognitive status)：31例完成术前及术后12个月RBANS评估，RBANS总分中位数术前87(IQR 74–103)与术后83(IQR 72–97)差异无统计学意义(p=0.741)，组水平认知保持稳定。个体层面：5例(16%)改善、20例(65%)不变、6例(19%)临床有意义恶化(认知下降)。

生物标志物水平与功能结局的关系(Relationships between biomarker levels and functional outcomes)：线性回归显示术后GFAP、NfL、tau变化(log₁₀比值)与MFI-20评分变化无显著关联(p均不显著)；按MFI-20三类分组比较峰值升高幅度亦无差异。NfL变化与RBANS评分变化在线性回归中呈负相关(β=-23.4, 95%CI -40.6～-6.3, p=0.009)，但该关联在非参数Spearman分析中未得到验证，且剔除一例手术时间异常延长、认知下降明显的离群值后消失；GFAP及tau与RBANS变化无显著关联；按RBANS三类分组比较各标志物峰值升高亦无差异。新发ACTH或TSH缺乏患者与无新发激素缺乏者相比，疲劳(MFI-20)及认知(RBANS)变化无显著差异。

讨论与结论总结

研究人员讨论指出，NFPAs内镜下经蝶窦术后循环GFAP、NfL及tau呈短暂升高且有特定时序——tau术毕即升、GFAP术后第1天达峰、NfL术后第5天达峰，与前人报道一致；术前下丘脑受压者GFAP及NfL升幅更大，提示视上结构操作可致更多星形胶质细胞及轴索应激，但标志物来源可能包括垂体组织本身（垂体后叶含GFAP及tau，神经垂体含终止于此的下丘脑轴索故可有NfL）及肿瘤中滤泡星形细胞表达的GFAP。组水平术后12个月疲劳改善、认知稳定，但约14%患者疲劳恶化、约19%患者认知下降，体现个体异质性。关键发现是术后生物标志物升幅与长期疲劳及认知变化无稳健关联，提示这些短暂升高主要反映围手术期组织应激/轻微手术相关释放，而非导致长期功能学损害的机制；唯一NfL与认知的初始关联对离群值敏感且未被非参数分析证实，仅在手术异常复杂、NfL异常高且认知差的个别病例中可能具提示意义。新发激素缺乏经规范替代治疗后未影响12个月疲劳及认知，与生物标志物无叠加效应。

结论(Conclusions)翻译：

在本项接受内镜下经蝶窦手术切除NFPAs的前瞻性队列中，研究人员观察到循环性脑损伤生物标志物GFAP、NfL及tau术后显著升高；其中GFAP和NfL的术后升幅与术前影像学所示下丘脑肿瘤压迫相关，提示伴鞍上扩展的肿瘤围手术期星形胶质细胞及神经元应激程度更高。然而，研究人员未发现术后生物标志物变化与术后12个月长期疲劳或认知结局之间存在一致性关联。综上，本研究表明术后生物标志物升高主要反映短暂的围手术期组织应激，而非长期疲劳或认知下降的潜在机制；因此，不支持将其用作该患者人群中预测长期疲劳及认知结局的预后生物标志物。