《Psychopharmacology》：Effects of repeated treatment with opioids that vary in mu opioid receptor efficacy on pain-depressed locomotor behavior in mice
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背景：吗啡等高内在活性的μ阿片受体（MOR）镇痛药虽然有效，但会产生副作用。低效能MOR激动剂如丁丙诺啡可在提高安全性的同时产生镇痛作用。研究人员近期描述了一系列具有分级MOR效能的新型苯基吗啡类MOR激动剂，包括几种低于丁丙诺啡效能的化合物，并描述了其在小鼠
背景：吗啡等高内在活性的μ阿片受体（MOR）镇痛药虽然有效，但会产生副作用。低效能MOR激动剂如丁丙诺啡可在提高安全性的同时产生镇痛作用。研究人员近期描述了一系列具有分级MOR效能的新型苯基吗啡类MOR激动剂，包括几种低于丁丙诺啡效能的化合物，并描述了其在小鼠疼痛相关运动抑制测定中的急性有效性，以及在一系列副作用方面的安全性改善。这些化合物的重复治疗效果尚未得到检验。目的：本研究的目的是比较四种MOR效能从高到低的阿片类药物（吗啡 > 丁丙诺啡 > JL-2-39 > DC-1-76.1）重复治疗的效果。方法：雌性及雄性ICR小鼠每天接受一次选定剂量的每种药物处理，持续7天，同时联合或不联合腹腔注射乳酸作为伤害性刺激，并在第1天和第7天评估其垂直和水平运动活性。结果：单独注射乳酸可产生持续的、浓度依赖性的疼痛相关运动抑制。当作为乳酸注射前的每日预处理给药时，所有四种阿片类药物均产生了持续的抗伤害感受作用，表现为在第1天和第7天显著缓解了乳酸诱导的行为抑制。然而，当这些阿片类药物单独给药时，其效果取决于效能。吗啡产生运动刺激和敏化；丁丙诺啡和JL-2-39产生运动刺激而无敏化；DC-1-76.1既不产生刺激也不产生敏化。结论：这些发现支持继续将低效能MOR激动剂视为候选镇痛药，其在重复治疗期间可产生持续的抗伤害感受作用并减少副作用。
论文解读：重复给予不同μ阿片受体效能阿片类药物对小鼠疼痛相关运动行为的影响
研究背景与意义
阿片类镇痛药如吗啡、芬太尼和羟考酮在激活μ阿片受体（MOR）方面具有较高的内在效能，能产生强效镇痛作用，但也伴随一系列有问题的效应，如运动障碍、滥用潜力和呼吸抑制。相比之下，丁丙诺啡和纳布啡等较低效能的MOR激动剂在急性治疗后能产生关键的镇痛等治疗作用，且副作用较少或较轻。在临床实践中，阿片类药物常被重复使用，而不同阿片样物质效应的相对大小在重复暴露期间会发生变化。例如，在小鼠临床前研究中，急性给予吗啡等MOR激动剂会产生热抗伤害感受和水平运动刺激的增强，而重复治疗则可能导致抗伤害感受效应的耐受和运动刺激效应的敏化。此外，阿片类药物耐受或敏化的一个额外决定因素是所给予药物的固有内在效能。因此，开发既能保持镇痛疗效又能减少副作用和耐受/敏化风险的新型阿片类药物具有重要的临床意义。本研究旨在探讨重复给予不同MOR效能的阿片类药物对疼痛相关行为的影响及其潜在机制。
研究方法
本研究采用雌性及雄性ICR小鼠作为实验对象，通过连续7天每日一次皮下注射不同剂量的四种阿片类药物（吗啡、丁丙诺啡、JL-2-39、DC-1-76.1），同时联合或不联合腹腔注射乳酸作为伤害性刺激，评估其对小鼠垂直和水平运动活性的影响。运动活性通过15分钟测试期内的穿梭次数（Crosses）和移动计数（Movement）来衡量。数据分析采用双因素方差分析（ANOVA），以测试日（第1天和第7天）为受试者内变量，治疗剂量为受试者间变量，事后检验采用邓尼特检验或霍尔姆-西达克检验。
研究结果
重复乳酸注射的效应：腹腔注射乳酸产生了浓度依赖性且持续的运动抑制，表现为穿梭次数和移动计数的减少。这种抑制作用在第1天和第7天均相似，表明乳酸能稳定地诱发疼痛相关行为抑制。
阿片类药物的抗伤害感受作用：所有四种阿片类药物均能剂量依赖性地缓解乳酸诱导的行为抑制，表现出持续的抗伤害感受作用。具体而言，吗啡（3.2和10 mg/kg/天）、丁丙诺啡（0.1和0.32 mg/kg/天）、JL-2-39（1和3.2 mg/kg/天）以及DC-1-76.1（1和3.2 mg/kg/天）在不同剂量下均能显著改善乳酸引起的运动抑制。值得注意的是，丁丙诺啡对穿梭次数的影响在第7天出现了效力变化，即高剂量（0.32 mg/kg）的效果减弱，而低剂量（0.1 mg/kg）的效果显现，这可能反映了药物累积效应或非MOR受体的参与。
单独阿片类药物的运动效应：当阿片类药物单独给予时，其运动效应呈现出明显的效能依赖性。吗啡产生了运动刺激和敏化，表现为第7天穿梭次数和移动计数的显著增加。丁丙诺啡和JL-2-39产生了持续的运动刺激而无敏化，即在第1天和第7天均观察到运动增强，但未随时间推移而加剧。最低效能的DC-1-76.1则既未产生运动刺激也未产生敏化。
讨论与结论
本研究结果表明，重复给予不同MOR效能的阿片类药物均可产生持续的抗伤害感受作用，且低效能MOR激动剂在重复治疗期间可能携带较低的不良效应风险，如运动激活和敏化。这一发现支持了低效能MOR激动剂作为候选镇痛药的潜力，其在长期治疗中可保持镇痛有效性并改善安全性。此外，研究结果还强调了疼痛相关行为测定在评估阿片类药物镇痛作用中的价值，这类终点指标与人类临床疼痛和功能障碍的言语报告更具转化相关性。未来研究需进一步探索不同给药方案和其他疼痛模型下的效应，并考虑性别差异对阿片类药物反应的影响。总体而言，本研究为开发新型阿片类镇痛药提供了重要的临床前证据，有助于推动更安全、更有效的疼痛管理策略的发展。
