芬太尼相较呋喃基芬太尼更强地降低小鼠动脉血氧饱和度乃因其诱发更多呼吸暂停

《Psychopharmacology》：Fentanyl decreases arterial blood oxygen saturation more than furanylfentanyl in mice due to increased apnea

　　

涉及合成阿片类药物的致命性过量用药在过去8年间增长超过10倍。芬太尼作为一种强效合成阿片类药物，通过μ-阿片受体发挥作用，已基本取代海洛因成为最主要的非法阿片类药物。基于芬太母核结构合成的多种类似物中，2-呋喃基芬太尼（furanylfentanyl）是2019至2024年间贩卖最广泛的类似物之一。尽管其流行广泛，呋喃基芬太尼的在体效应尤其是呼吸抑制方面的特性尚未得到充分阐明。研究人员旨在对呋喃基芬太尼与芬太尼进行体外特性比较，并在小鼠伤害感受与呼吸抑制模型中对比两种药物的效应。

研究人员测定了芬太尼与呋喃基芬太尼在过表达μ-阿片受体（MOR）的中国仓鼠卵巢细胞中的亲和力与效力。随后，雄性和雌性CD-1小鼠经腹腔注射芬太尼或呋喃基芬太尼，分别进行热伤害感受（温水甩尾实验）、呼吸功能（全身体积描记法）及氧合状态（脉搏血氧饱和度测定）评估。研究发现，与芬太尼和吗啡相比，呋喃基芬太尼在体外表现为部分激动剂特性，但其对MOR的亲和力与效力相当。在小鼠中，两种药物对呼吸参数（包括呼吸频率和吸气时间）产生类似效应，且均强于吗啡诱导的效应，然而仅芬太尼引起急剧且持久的血氧饱和度下降。呼吸效应与血氧效应之间的差异可由芬太尼诱发更多呼吸暂停来解释。上述结果凸显了芬太尼诱导呼吸抑制的复杂性，并提示人类娱乐性使用2-呋喃基芬太尼可能带来高于吗啡但低于芬太尼的过量用药风险。

美国2023年超过10万人死于药物过量，其中合成阿片类药物相关死亡在过去十年间增长逾10倍。阿片类药物通过激活μ-阿片受体发挥镇痛作用，但同时也会降低呼吸频率和规律性，导致二氧化碳潴留和血氧不足，进而引发心肺骤停。芬太尼诱导呼吸抑制的效力强于吗啡或海洛因，这可能与其更高的MOR效力、更强的呼吸肌僵直诱导作用以及更快的血脑屏障穿透速度有关，后者的快速起效既阻碍了机体对二氧化碳升高的代偿反应，也缩短了纳洛酮逆转的窗口期。

除 potency 更高外，芬太尼的大规模合成更为简便，因此已基本取代海洛因成为最常见的非法阿片类药物。在此期间，多种芬太尼类似物被检出，其中2-呋喃基芬太尼在美国非法药物市场中持续存在，并涉及全球范围内的致命过量事件。尽管流行广泛，呋喃基芬太尼的效应特征尚不明确。已知其对MOR的亲和力与芬太尼相近，但在体外仅表现部分激动活性。近期研究报道了两者在啮齿类模型中具相当的镇痛效应和滥用潜力，但呋喃基芬太尼是否引起类似芬太尼的呼吸抑制仍不清楚。

为此，研究人员发表在《Psychopharmacology》上的这项工作系统比较了呋喃基芬太尼、芬太尼和吗啡在体外的MOR结合亲和力与效价，以及在体镇痛和呼吸抑制效应。研究旨在阐明呋喃基芬太尼的呼吸安全性特征，为理解合成阿片类药物的临床与公共安全风险提供依据。

研究采用的关键技术方法包括：体外实验利用过表达人源MOR的中国仓鼠卵巢细胞进行竞争性结合实验、³⁵S标记的鸟苷-5'-O-(γ-硫代)三磷酸结合实验、β-抑制蛋白2招募实验以及腺苷酸环化酶抑制实验；在体实验采用雄性及雌性CD-1小鼠，通过温水甩尾实验评估抗伤害感受效应，采用MouseOx? Plus小动物脉搏血氧仪监测颈动脉血氧饱和度，采用全身体积描记系统记录呼吸参数，并通过逐呼吸分析定义并量化呼吸暂停事件。

研究结果部分：

呋喃基芬太尼在μ-阿片受体表现为强效部分激动剂

三种药物对MOR的亲和力均在个位数纳摩尔水平，无显著差异。在³⁵S-GTPγS结合实验中，芬太尼和呋喃基芬太尼的效力显著高于吗啡，但呋喃基芬太尼的最大效应仅为标准完全激动剂DAMGO的20%，显著低于芬太尼和吗啡。在腺苷酸环化酶抑制实验中，芬太尼和呋喃基芬太尼均较吗啡更高效价，且三种药物达到相同的最大效应。在β-抑制蛋白2招募实验中，芬太尼最大效应为65%，吗啡为35%，呋喃基芬太尼仅17%，芬太尼和呋喃基芬太尼的效力仍高于吗啡。

呋喃基芬太尼诱导与芬太尼相当的热伤害感受

在温水甩尾实验中，芬太尼和呋喃基芬太尼的抗伤害感受效价显著高于吗啡，且两者之间无显著差异。然而芬太尼的镇痛持续时间显著长于呋喃基芬太尼。

芬太尼较呋喃基芬太尼更强地降低小鼠血氧饱和度

脉搏血氧监测显示，所有测试剂量的吗啡均未降低血氧饱和度。相反，3.0和10 mg/kg芬太尼显著且持久地降低血氧饱和度。呋喃基芬太尼仅短暂降低血氧饱和度。峰值效应分析显示，10和32 mg/kg呋喃基芬太尼较生理盐水显著降低血氧饱和度，但芬太尼的效价和效应强度均更高。10 mg/kg芬太尼对血氧饱和度的效应可被纳洛酮完全逆转，证实其为阿片受体介导的作用。

芬太尼和呋喃基芬太尼引起类似的呼吸参数变化

全身体积描记分析显示，3.2和10 mg/kg芬太尼以及32 mg/kg呋喃基芬太尼显著降低呼吸频率。吸气时间是阿片诱导呼吸抑制的最敏感指标，两种药物均呈剂量依赖性增加吸气时间。此外，1和10 mg/kg芬太尼以及10和32 mg/kg呋喃基芬太尼降低最大吸气流速。仅10 mg/kg芬太尼增加潮气量。100 mg/kg吗啡的呼吸参数效应与1.0 mg/kg芬太尼类似，但与生理盐水无显著差异。两药物对呼气参数影响甚微。

芬太尼诱发与血氧下降相关的呼吸暂停

鉴于呼吸参数变化未能解释芬太尼与呋喃基芬太尼在血氧效应上的差异，研究人员进一步分析呼吸暂停事件。定义呼吸暂停为呼气时间加呼气末暂停超过该小鼠给药后平均值的2倍。结果显示，10 mg/kg芬太尼组在给药后15分钟内出现显著更多的呼吸暂停次数，且呼吸暂停频率亦显著增加。血氧饱和度下降面积与呼吸暂停次数及频率均存在显著正相关。单独分析呼吸暂停组分发现，呼气时间与血氧下降相关，但相关性弱于完整呼吸暂停指标。

芬太尼和呋喃基芬太尼对呼吸的效应可被纳洛酮逆转

3.2 mg/kg纳洛酮可有效逆转两种药物对呼吸频率、吸气时间和最大吸气流速的影响。外周限制性拮抗剂纳洛酮甲碘化物在注射后5分钟内未显著逆转任何呼吸参数，但10分钟后可逆转呋喃基芬太尼对吸气时间和最大吸气流速的影响。热板实验证实该剂量纳洛酮甲碘化物可透过血脑屏障发挥中枢作用。

讨论与结论部分总结：

研究人员指出，呋喃基芬太尼与芬太尼对呼吸频率、吸气时间和最大吸气流速产生类似效应，效价约为后者的三分之一。然而，芬太尼较呋喃基芬太尼更显著地降低血氧饱和度，这一差异可能源于芬太尼诱发更多呼吸暂停。

在体外表型方面，呋喃基芬太尼虽然在G蛋白活化和β-抑制蛋白2招募中表现较低的最大效应，属于部分激动剂，但其体外部分激动活性足以在体内产生显著效应。小鼠中呋喃基芬太尼的热伤害感受效价与芬太尼相当，但作用持续时间较短。这与此前报道的两者机械性痛觉过敏等效性以及相当滥用潜力一致，解释了人类娱乐性使用呋喃基芬太尼的现象。值得注意的是，呋喃基芬太尼在戒断症状诱导方面较芬太尼温和，提示该强效部分激动剂在体具有复杂的药理学特征。

关于血氧效应，呋喃基芬太尼在高于镇痛所需剂量时仅短暂降低血氧饱和度，且效应幅度远低于芬太尼，即使使用10倍高剂量亦然。芬太尼在3.2和10 mg/kg剂量下可在15分钟内将血氧饱和度降至约50%。研究人员指出，脉搏血氧测定的是动脉氧饱和度，而血氧水平还取决于血红蛋白含量和氧分压。由于氧解离曲线的非线性特征，其他药物处理可能存在低于检测阈值的氧分压下降。此外，脉搏血氧测定依赖脉搏，低血压或骨骼肌活动伪影可能影响结果。此前研究报道呋喃基芬太尼在高达6 mg/kg剂量下未降低平均血氧饱和度，与本研究中观察到的短暂效应可能源于测量时间窗的差异。

令人意外的是，两种药物在呼吸参数上的相似效应未能解释血氧效应的差异。研究人员发现，呼吸暂停次数与血氧水平相关，这与此前研究一致。呼吸暂停作为异常延长的呼吸中断，同时增加二氧化碳并降低氧气；正常情况下二氧化碳积累会触发通气驱动增加，但阿片类药物抑制这一保护性化学反射。因此，在阿片类药物已降低呼吸频率和流速的背景下，更长时程的呼吸暂停可能阻碍充分的气体交换，降低动脉氧饱和度。呼吸暂停还促进肺不张和肺内分流，加重低氧血症。其他阿片类药物效应如体温降低、耗氧量减少、呼吸肌僵直以及通气-血流比例失调等也可能贡献于观察到的低氧血症。

吗啡在血氧降低方面甚至弱于呋喃基芬太尼，尽管其体外效能更高。这反映了吗啡较慢的起效速度允许中枢化学感受器更好地代偿性稳定血气，而芬太尼和呋喃基芬太尼的快速起效阻碍了这一反射。

纳洛酮逆转实验显示，3.2 mg/kg纳洛酮可有效逆转两种药物的呼吸参数变化。此前在二氧化碳增高条件下研究的纳洛酮需求剂量更高，可能源于高碳酸血症加剧了阿片类药物效应。关于外周阿片受体对呼吸抑制贡献的讨论中，研究人员发现纳洛酮甲碘化物虽然最终可逆转呋喃基芬太尼的部分呼吸效应，但热板实验证实该剂量已透过血脑屏障发挥中枢作用，因此不能支持外周成分的主导作用。物种和品系差异也可能影响结果解释。

最后，研究人员讨论了小鼠模型的局限性：小鼠因更高比代谢率对血氧变化更具抵抗力，且可耐受更高mg/kg剂量。但呼吸控制网络和 opioid 信号通路的保守性支持该模型的相关性。

研究结论指出，呋喃基芬太尼在引起相当呼吸频率和吸气抑制的剂量下，较芬太尼更弱地降低血氧饱和度。由于两种药物对呼吸参数效应相似，这一差异可由芬太尼在给药后15分钟内诱发更多呼吸暂停来解释，而呋喃基芬太尼处理小鼠的血氧在此时间窗内恢复。诱发呼吸暂停可能需要较抑制呼吸频率或吸气更高的受体效能，这与呋喃基芬太尼在体外观察到的较低效能一致。这些发现凸显了芬太尼诱导呼吸抑制的复杂性，增进了对阿片诱导呼吸表型的理解。总体而言，结果表明人类娱乐性使用2-呋喃基芬太尼存在显著过量风险，该风险高于吗啡但低于芬太尼。