综述：非药物干预预防成人癌症患者谵妄的系统评价与Meta分析

《Supportive Care in Cancer》：Nonpharmacological interventions for preventing delirium in adult patients with cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

目的：确定非药物干预是否可降低成人癌症患者的谵妄发生率，并识别有效的干预策略。方法：研究人员遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南进行了系统评价和Meta分析。检索了PubMed、Cochrane对照试验中心注册数据库（CENTRAL）、护理与联合健康文献数据库（CINAHL）和日本医学文献数据库（Ichushi-Web），检索时间截至2024年9月30日，纳入随机对照试验（RCT）。两名作者独立提取数据，使用Cochrane偏倚风险2.0版工具（RoB 2）评估偏倚风险，并使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估证据确定性。主要结局为谵妄发生率。Meta分析采用随机效应模型。该研究方案已在UMIN-CTR注册（编号：UMIN000051804；注册日期：2023年8月2日）。结果：共纳入12项RCT，涉及2,747例患者。干预措施分为多成分干预、亮光疗法（bright light therapy）、康复以及 anaesthesia 或氧管理。对5项试验的Meta分析显示，多成分干预显著降低了谵妄发生率（风险比[RR]为0.43；95%置信区间[CI]为0.31–0.60；中等确定性证据），其获益主要在术后环境中观察到。亮光疗法的证据尚无定论（RR为0.31；95%CI为0.07–1.31；极低确定性证据）。大多数纳入研究在偏倚风险方面存在顾虑，主要由于缺少盲法。结论：多成分非药物干预可能降低成人癌症患者的谵妄发生率，尤其在术后或围手术期环境中。然而，证据的确定性为中等，且纳入研究在患者人群、干预组成部分和医疗环境方面存在差异。单一干预措施以及姑息治疗或临终关怀中预防策略的证据仍然有限且尚无定论。

引言

谵妄是一种以注意力、意识和认知波动性紊乱为特征的急性神经精神综合征，是住院患者常见且严重的并发症，与住院时间延长、功能和认知下降、死亡率增加以及患者、家属和医疗专业人员承受巨大痛苦等不良结局相关。谵妄在癌症患者中尤为常见，据报告在一般肿瘤科环境中的发生率高达42%，在疾病终末期阶段高达88%，使其成为该人群中最常见的精神障碍之一。已确诊谵妄的管理往往具有挑战性，因此预防策略至关重要。

谵妄管理策略大致分为药物和非药物两类。尽管抗精神病药等药物常用于管理严重激越或痛苦，但其预防谵妄的效果有限且伴有显著不良效应。因此，国际临床实践指南日益强调预防，并将非药物干预列为一线策略。在一般住院患者中，针对活动受限、感觉障碍、脱水和睡眠障碍等可改变危险因素的多成分干预可有效降低谵妄发生率，降幅高达40%，因此被广泛接受为该人群的有效预防策略。

然而，非药物谵妄预防策略在癌症患者中的有效性仍刻画不足。迄今为止，大多数现有系统评价和Meta分析聚焦于非癌症患者，如老年内科住院患者、重症监护病房患者以及接受骨科或心脏手术的患者。这代表了一个关键性的证据空白，因为癌症患者是一个具有独特脆弱性的特殊临床人群，包括化疗相关神经毒性、癌症相关全身性炎症、高阿片类药物负荷以及副肿瘤综合征等。因此，将非癌症人群的研究结果外推至癌症患者可能并不恰当，导致临床医生缺乏针对这一特殊脆弱群体预防护理的具体高质量证据，亟需进行全面的证据整合。

材料与方法

该研究按照系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）2020声明进行设计、实施和报告。方案依据指南制定手册（Minds Manual for Guideline Development 2017）制定，并在日本大学医院医疗信息网络临床试验注册中心注册（注册号：UMIN000051804）。

研究纳入标准遵循PICOS框架：参与者（P）为≥18岁的任何类型癌症患者，不限临床环境（外科、内科或姑息治疗）；干预措施（I）为任何旨在预防谵妄的非药物干预或项目；对照（C）为常规护理、标准护理或注意控制组；结局（O）主要结局为谵妄发生率，采用经过验证的工具评估，辅助结局包括谵妄严重程度、持续时间和住院时间；研究设计（S）为RCT。排除标准包括非随机研究、聚焦于谵妄治疗（包括镇静或病因治疗）而非预防的研究、涉及儿童人群的研究以及非英语或日语撰写的研究。

系统文献检索在PubMed、Cochrane对照试验中心注册数据库（CENTRAL）、CINAHL和Ichushi-Web中进行，检索时间从建库至2023年8月31日，并于2024年9月30日更新检索。检索策略结合医学主题词和关键词，涵盖谵妄、癌症和非药物干预三个概念。

研究结果

研究选择

数据库检索最初识别出912条记录，去除117篇重复文献后，对795篇标题和摘要进行筛选，排除749篇。对剩余45篇全文进行资格评估，排除36篇因研究设计或人群不合格的文章。更新检索识别出3篇额外文章，最终纳入12项RCT进行系统评价和Meta分析。

纳入研究特征

12项纳入研究共纳入2,747例患者，发表时间为2007年至2024年。大多数研究在亚洲进行，包括中国（n=7）、日本（n=2）和中国台湾（n=1），以及澳大利亚和荷兰的研究。

干预措施分为四类：多成分干预（n=6）、亮光疗法（n=2）、康复（n=1）和氧管理（n=3）。这些干预措施的组成部分在不同研究中存在差异，但通常包括定向或认知刺激（所有研究）和早期活动（5项研究），约半数干预还包括睡眠增强和家庭参与。大多数研究聚焦于术后或急性护理环境中的患者。谵妄主要采用护理谵妄筛查量表（Nu-DESC）或意识模糊评估法（CAM）进行评估。

偏倚风险评估

使用RoB 2工具对12项纳入RCT的方法学质量进行评估。总体而言，5项研究为低偏倚风险，6项存在部分顾虑，主要由于偏离预期干预（领域2），这主要归因于非药物试验中固有的盲法缺失。1项研究因随机化过程（领域1）和高比例缺失结局数据（领域3）被评为高偏倚风险。

结果综合

主要结局：谵妄发生率

多成分干预

共6项RCT评估了多成分干预。5项研究纳入术后或普通住院环境中的患者，1项涉及姑息治疗单元中晚期癌症患者。对5项基于医院的研究（n=1,356）进行Meta分析显示，与常规护理相比，多成分干预显著降低了谵妄发生率（RR为0.43；95% CI为0.31–0.60；p<0.00001；中等确定性证据），存在中等异质性（I²=41%）。相比之下，姑息治疗研究未显示干预组与对照组之间存在显著差异。由于患者人群和环境的差异，该研究被单独分析。

亮光疗法

2项RCT（涉及33例患者）评估了亮光疗法的效果。Meta分析显示，干预组与对照组在谵妄发生率方面无统计学显著差异（RR为0.31；95% CI为0.07–1.31；p=0.1111），未观察到统计学异质性（I²=0%）。然而，由于严重不精确性，证据确定性极低，导致结果尚无定论。

其他干预的叙述性综合

由于研究数量有限且临床异质性较大，未对康复和氧管理进行Meta分析。1项关于脑肿瘤患者早期康复的RCT报告，干预组的谵妄发生率（15.6%）显著低于常规护理组（28.7%）。3项关于氧管理的研究采用不同的手术方案，无法进行定量合并。

次要结局

由于研究数量有限且使用不同的测量量表，未对次要结局（住院时间、谵妄持续时间和谵妄严重程度）进行Meta分析。具体而言，4项研究报告住院时间较短；多项研究注意到不同干预类型中谵妄持续时间较短。此外，2项研究报告出院时患者功能改善，以日常生活活动能力评分衡量。1项研究观察到术后认知功能改善和患者满意度提高。

证据确定性

根据GRADE评估，多成分干预降低谵妄的证据为中等确定性，因缺乏盲法导致的偏倚风险而降档。相比之下，亮光疗法的证据为极低确定性，由于样本量小和置信区间宽而跨越无效线导致严重不精确性。

讨论

据研究人员所知，这是首项专门评估非药物干预预防成人癌症患者谵妄的系统评价和Meta分析。该综述的主要发现是，多成分干预与术后或围手术期癌症患者谵妄发生率降低相关。根据GRADE方法，该证据的确定性为中等，表明真实效应可能接近估计值，但由于主要研究的局限性（包括偏倚风险和临床异质性）可能有所差异。然而，这些干预措施在晚期癌症患者姑息治疗或临终关怀环境中的效果仍不明确。

汇总估计显示，术后或围手术期癌症患者的谵妄发生率相对降低约57%。尽管这一效应估计具有临床重要性，但应在中等确定性证据、偏倚风险顾虑以及干预组成部分和研究人群变异的背景下进行解读。该结果与之前非癌症手术患者的Meta分析一致，支持在围手术期积极解决多种可改变危险因素的重要性。

值得注意的是，"多成分干预"涵盖了广泛的方案，而非单一标准化组合。在纳入的试验中，所有方案均包含定向或认知刺激，而早期活动、睡眠增强、 hydration 或营养支持、感觉支持、家庭参与和人员教育则不均一地包含。因此，观察到的汇总效应应被理解为反映结构化多成分预防方案这一广义干预类别，而非任何单一组成部分或固定方案的证据。目前证据尚无法确定肿瘤环境中谵妄预防的关键具体组成部分、组合、强度或实施模式。

姑息治疗或临终关怀中多成分干预的证据仍然有限。仅识别出1项在姑息治疗单元进行的小型可行性试验，且未显示谵妄发生率的显著降低。因此，术后与姑息治疗环境之间的差异应谨慎解读，不能视为差异性效果的确定证据。尽管如此，谵妄预防可能在癌症不同阶段需要不同方法，因为终末期谵妄常与复杂且潜在不可逆的病因相关，包括多器官衰竭、全身性炎症、药物负担以及中枢神经系统的直接或间接受累。

关于单一干预措施，该分析未识别出亮光疗法的显著获益。这与GRADE评估将证据确定性评为极低一致。然而，这些结果必须谨慎解读。尽管光疗法调节昼夜节律的生物学原理仍然令人信服，但由于样本量极小（n=33），证据因严重不精确而降档。值得注意的是，未观察到显著异质性（I²=0%），表明尽管样本量有限，但纳入研究中存在一致的效应方向。因此，该研究结果并未否定光疗法的潜力，而是强调当前证据基础尚无定论，不能排除II型错误。虽然个别评估康复和氧管理的RCT显示有前景的结果，但数据稀缺无法进行Meta分析。

对临床实践和研究的启示

当前证据可为术后或围手术期癌症患者结构化、跨学科谵妄预防方案的制定和实施提供参考。然而，实施这些资源密集型干预需要护理人员和跨学科团队的大量投入，其在不同医疗系统中的可迁移性应谨慎考虑。在姑息治疗或临终关怀环境中，临床医生应认识到谵妄预防的证据目前有限。尽管如此，即使多成分干预未显著降低谵妄发生率，满足基本护理需求（如定向和舒适）对于维护患者尊严仍然至关重要，尤其当优先事项转向症状管理和家庭沟通时。从功利主义角度，平衡谵妄预防的潜在临床获益与医疗提供者的成本和工作量是关键的伦理挑战。未来研究应包括成本效益分析，以评估强化干预在常规肿瘤实践中的可行性。

该研究局限性

首先，主要研究的方法学质量是关键限制。约半数纳入RCT在偏倚风险方面被评为"部分顾虑"，主要由于非药物试验中难以对人员与参与者施盲。这可能引入实施或检测偏倚，可能导致对真实干预效应的适度高估。

其次，纳入的癌症人群临床异质性较大。虽然大多数研究在术后或急性护理环境中进行，但更广泛的综述问题涵盖了不同癌症轨迹的患者。这些环境中的谫妄在潜在机制、诱发因素、可逆性和对预防干预的反应性方面可能存在差异。因此，研究结果不应推广至所有癌症患者，尤其是接受姑息治疗或临终关怀的患者。

第三，研究人群可能涉及潜在间接性。当至少80%的参与者患有癌症时纳入了混合人群试验，这是一项务实决策以避免排除其他相关肿瘤学证据。然而，该标准意味着部分研究中的少数参与者可能未患癌症。因此，研究结果应解读为主要适用于主要由癌症患者组成的群体，而非纯粹的癌症特异性证据。

第四，研究结果的普适性可能受纳入研究地理分布的限制。大多数试验在亚洲进行，尤其中国、日本和台湾，来自欧洲或其他地区的试验较少。围手术期护理路径、护理人员配置、家庭参与护理、住院时间、谵妄筛查实践以及老年医学或姑息治疗服务的可及性差异可能影响这些干预措施向其他医疗系统的迁移。

第五，大多数纳入研究依赖筛查工具而非金标准诊断标准来识别谵妄。这些工具在灵敏度和特异度方面的差异可能影响估计的发生率和预防效果的表观效应。