综述：利妥昔单抗在落叶型天疱疮（PF）中的有效性和安全性：一项系统综述和荟萃分析

《Dermatology and Therapy》：Efficacy and Safety of Rituximab in Pemphigus Foliaceus: A Systematic Review and Meta-analysis

　　

目的：尽管利妥昔单抗（rituximab）已获批用于中重度寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris, PV）的治疗，但由于治疗试验中纳入的落叶型天疱疮（PF）患者数量有限，相关数据仍然有限。然而，当前欧洲指南推荐利妥昔单抗作为中重度PF患者的一线治疗。本系统综述和荟萃分析旨在评估利妥昔单抗在PF中的有效性和安全性。方法：本系统综述和荟萃分析按照PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南进行，并在PROSPERO注册（注册号：CRD42023428459）。研究人员通过六个数据库检索截至2025年5月发表的英文文献，纳入标准包括：研究纳入≥3例接受利妥昔单抗治疗的PF患者。提取的数据包括患者特征、利妥昔单抗用药方案、随访结束时的临床状态、复发率以及严重不良事件（SAEs）。结果：共分析24项发表于2012年至2025年间的研究，纳入195例PF患者。平均年龄为48.8±20.8岁，中位随访时间为24.5个月（四分位距[IQR] 19–32.7）。利妥昔单抗作为一线治疗用于21%的患者，作为二线治疗用于46.7%的患者（32.3%的患者未报告治疗线数），最频繁联合口服糖皮质激素（69.7%）。合并完全缓解（CR）率为75.0%（95%置信区间[CI] 64.0–83.0；I²=35.5%），中位至完全缓解时间为9个月（IQR 3.8–14.0）。淋巴瘤型方案与类风湿关节炎型方案之间未发现显著差异（p=0.80）。合并复发率为38.0%（95% CI 26.0–51.0；I²=37.8%），中位复发时间为利妥昔单抗首个周期治疗后12.5个月（IQR 10.25–24.5）。共报告20例严重不良事件，主要为感染（65%）。结论：利妥昔单抗似乎是PF的一种安全有效的治疗方案。这些发现支持其作为中重度PF一线治疗的使用。

引言

落叶型天疱疮（PF）是一种罕见的自身免疫性大疱性疾病，其特征为浅表皮层棘层松解导致皮肤结痂性损害。尽管PF常被认为是一种比寻常型天疱疮（PV）轻型的天疱疮类型，多项研究报告其存在显著的病患率及相对较高的死亡率。Ritux-3试验显示，与单独高剂量口服糖皮质激素（CS）相比，利妥昔单抗联合短期低剂量口服CS方案在PV和PF患者中具有优效性。由于该试验纳入的PF患者数量较少，利妥昔单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于中重度PV，但未获批用于PF。尽管支持利妥昔单抗在此天疱疮亚型中疗效的研究数量有限，欧洲指南已建议将利妥昔单抗作为中重度PF患者的治疗选择。因此，研究人员开展了此项系统综述和荟萃分析以评估利妥昔单抗在PF中的有效性和安全性。

方法

研究设计与方案

本综述在PROSPERO注册（注册号：CRD42023428459），遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）报告指南。

纳入标准

纳入标准包括：纳入至少3例接受利妥昔单抗治疗的PF患者的前瞻性或回顾性研究；仅以英文发表的研究。排除标准包括：无法分离PF特异性临床反应数据、纳入PF患者少于3例、儿科患者、病例报告以及系统综述。对于重复发表的研究，选择最新且最全面的研究。

信息来源与检索

研究人员在Medline、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Dimensions六个数据库进行全面系统检索。检索以英文进行，无日期限制，覆盖至2025年5月10日发表的出版物。同时筛选相关研究的参考文献并进行前向引文检索以识别额外相关研究。

数据提取

两名作者独立提取数据，通过讨论解决分歧。针对每项研究，专门提取PF患者的数据，包括：患者人口学特征、疾病严重程度、既往及合并治疗、利妥昔单抗治疗方案、随访结束时的临床状态、根据共识声明定义的复发、达到完全缓解（CR）的时间、首次利妥昔单抗输注至首次复发的间隔时间、随访持续时间以及严重不良事件（SAEs）。

质量评估

采用JBI（Joanna Briggs Institute）病例系列关键评价清单和非随机化研究方法学指标（MINORS）评价纳入研究的偏倚风险。

统计分析

定量变量以均值±标准差（SD）或中位数（四分位距[IQR]）总结。分类变量以百分比呈现。采用RStudio（版本2025.05.1+513）及meta包进行比例的荟萃分析（metaprop函数）。比例经logit转换后，使用逆方差随机效应模型合并，采用Hartung-Knapp调整法计算合并置信区间（CI）。研究间方差（τ²）采用限制性最大似然法（REML）估计。研究水平的置信区间采用Clopper-Pearson精确法计算。合并估计值及95%CI通过逆logit转换回比例尺度。异质性以I²和τ²总结。进行亚组荟萃分析比较采用淋巴瘤型、标准类风湿关节炎（RA）型方案（1 g，间隔2周）或低剂量RA方案（500 mg，间隔2周）的研究的CR率和复发率，仅纳入使用单一方案类型的研究以避免混合治疗设计的偏倚。

结果

研究筛选与特征

检索策略共获得4590条记录，去重后2468条。标题和摘要筛选后，192篇全文文章评估合格性。最终纳入24篇发表于2012年1月至2025年5月的文章。其中17篇（70.8%）为回顾性研究，5篇（20.8%）为前瞻性研究，2篇（8.3%）为临床试验。12项研究（50%）在亚洲进行，10项（42%）在欧洲，1项（4%）在美洲，1项（4%）在非洲。

患者特征

共纳入195例接受利妥昔单抗治疗的PF患者，其中女性73例（37.4%），男性86例（44.1%）；36例（18.5%）未详细记录性别。平均年龄48.8岁（SD 20.8）。中位随访时间24.5个月（IQR 19–32.7）。疾病严重程度分轻、中、重度，分别为17例（8.7%）、44例（22.6%）和35例（17.9%）；99例（50.8%）未标明严重程度。41例（21%）接受利妥昔单抗作为一线治疗，91例（46.7%）作为二线治疗；63例（32.3%）未标明治疗线数。利妥昔单抗使用前，85例患者曾接受口服CS，55例曾接受硫唑嘌呤，24例曾接受吗替麦考酚酯，单用或联用。

多种利妥昔单抗方案被采用：44例（22.6%）接受"淋巴瘤方案"（每周375 mg/m²体表面积，共4周），84例（43.1%）接受"类风湿关节炎方案"（1 g，间隔2周），34例（17.4%）接受低剂量"类风湿关节炎方案"（500 mg，间隔2周），19例（9.7%）接受调整方案；14例（7.2%）未详细记录方案。136例（69.7%）联合口服CS。76例（39.0%）接受额外利妥昔单抗输注作为维持治疗。

临床反应

195例患者中，151例达到CR，其中89例为停用CS后CR，55例为最小剂量CS下CR，7例未详细记录合并治疗。75例报告达CR时间，中位时间为9个月（IQR 3.8–14.0）。随机效应模型估计合并CR率为75.0%（95% CI 64.0–83.0%），中等异质性（I²=35.5%，τ²=0.4910）。亚组分析显示，单独使用淋巴瘤方案的研究与使用类风湿关节炎方案或低剂量类风湿关节炎方案的研究之间CR率无差异（p=0.80）。

12例（6%）患者的复发数据不可获得。22项研究（n=183）详细报告复发数据，121例在中位随访25.25个月（IQR 18.0–36.0）后未复发，62例首次利妥昔单抗输注后中位12.5个月（IQR 10.25–24.5）至少复发一次。随机效应模型估计合并复发率为38.0%（95% CI 26.0–51.0%，I²=37.8%，τ²=0.3286）。复发率亚组分析显示三种方案组间无统计学显著差异（p=0.07）。

严重不良事件

5项研究（n=44例患者）无法提取PF特异性SAEs。14项研究（n=73例患者）未报告SAEs。5项研究（n=78例患者）报告20例SAEs，包括13例感染事件、3例肌肉骨骼系统疾病、1例发热、1例胃肠道出血、1例皮疹和1例神经系统疾病（贝尔面瘫）。报告3例死亡：1例死于败血症，1例死于弥散性血管内凝血，1例死于胃肠道出血。

质量评估

JBI病例系列和非随机化研究的关键评价结果显示，大多数病例系列满足10项质量标准中的6项及以上；两项研究得分为5/10。纳入标准在多数研究中明确描述，结局以标准化方式测量；但四项研究未明确报告连续纳入参与者。三项包含PF和PV混合队列的研究中，PF特异性人口学和临床数据无法从合并队列数据中分离。所有非随机化研究MINORS评分达12/14或更高，显示高方法学稳健性。

讨论

本系统综述和荟萃分析首次全面综合了利妥昔单抗在PF中的有效性和安全性数据，汇总24项研究195例患者。利妥昔单抗目前获FDA和EMA批准用于中重度PV，但无PF的专门获批。鉴于PF的罕见性及由此导致的专用治疗试验缺乏，本分析构成了目前指导此天疱疮亚型临床决策的最稳健证据基础。

本研究主要发现为利妥昔单抗在PF患者中实现75.0%的合并CR率，89例（45.6%）患者达到停用CS后CR。该CR率显著高于近期报告PF患者使用氨苯砜治疗27%的CR率。三种利妥昔单抗方案亚组间未观察到CR率的显著疗效差异（p=0.80），尽管这些结果需谨慎解读，因各亚组患者数量有限（13项研究，n=80例患者）。这些发现与当前欧洲指南一致，该指南推荐RA方案作为首选，鉴于其等效疗效、更低成本和更少住院次数。然而，淋巴瘤方案根据患者体重调整利妥昔单抗剂量，在超重患者中可考虑使用。

合并复发率估计为38.0%，中位随访25.25个月。相比之下，Ritux-3试验报告利妥昔单抗一线治疗36个月随访后复发率26%。一项含67例PV患者的临床研究在52周短随访后报告更低的9%复发率。本分析观察到的较高复发率可能首先因46.7%的文献PF患者接受二线利妥昔单抗治疗，而二线治疗效果不如一线治疗；其次因61.0%患者未接受额外利妥昔单抗输注的维持方案。事实上，研究人员近期报告PF和PV患者接受相同利妥昔单抗方案治疗时无复发生存相似，提示可比的疗效反应。此外，复发率亚组分析显示三种方案亚组间无统计学显著差异（p=0.07）。低剂量RA方案亚组观察到的较低复发率（11%，95% CI 0–81%）可能归因于两项未观察到复发的研究随访时间较短，而淋巴瘤和标准RA亚组的研究随访延长至55个月。

本分析中安全性评估限于原始研究报告的SAEs。总体而言，78例患者中报告20例SAEs，主要为感染。3例死亡发生于有合并症的老年患者。SAEs的发生率和性质与PV中报告的一致，提示PF患者的利妥昔单抗安全性特征与PV患者相比无显著差异。安全性数据解读受限于：5项研究（n=44例患者）的混合PF/PV队列中无法分离PF特异性不良事件数据，以及各研究间随访持续时间不一。

局限性

首先，大多数纳入研究为回顾性，可能导致结局报告的异质性。其次，疾病严重程度（50.8%患者）和利妥昔单抗治疗线数（32.3%）数据缺失，尤其在混合PF/PV队列中，限制了亚组分析。尤其一线与二线利妥昔单抗的亚组分析无法实施，因仅一项研究纳入纯一线患者。PF中利妥昔单抗作为一线治疗的使用仍获Ritux-3试验及PF与PV患者可比较无复发生存数据的支持。第三，按利妥昔单抗方案的亚组分析基于有限数量的研究和患者，应视为探索性。尽管存在这些局限，通过限制分析至PF特异性患者数据，研究人员旨在提供更直接适用于PF患者的结论。

结论

本系统综述和荟萃分析证明了利妥昔单抗在PF中的高效性和可接受的安全性特征，支持其作为中重度PF一线治疗的使用，正如当前欧洲指南所推荐。