《Dermatology and Therapy》：Early Response to Calcipotriol and Betamethasone Dipropionate PAD-Cream at Week 4 in Patients with Mild-to-Moderate Plaque Psoriasis: A Post-Hoc Pooled Analysis of Two Phase III Trials
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摘要
背景：局部治疗在银屑病管理中起着至关重要的作用。然而，缺乏快速改善可能对治疗依从性产生负面影响。基于多泡分散体（PAD）技术的卡泊三醇与二丙酸倍他米松（CAL/BDP）乳膏在III期试验中已证明相较于CAL/BDP凝胶具有更高的疗效、良好的安全性和便利性
摘要
背景：局部治疗在银屑病管理中起着至关重要的作用。然而，缺乏快速改善可能对治疗依从性产生负面影响。基于多泡分散体（PAD）技术的卡泊三醇与二丙酸倍他米松（CAL/BDP）乳膏在III期试验中已证明相较于CAL/BDP凝胶具有更高的疗效、良好的安全性和便利性。本项事后分析旨在评估CAL/BDP PAD乳膏在第4周（W4）的早期治疗应答。
方法：这是一项针对来自两项多中心、研究者设盲的III期试验（MC2-01-C2和MC2-01-C7）的轻中度银屑病成人的事后汇总分析。患者按3:1:3的比例随机分配接受CAL/BDP PAD乳膏（N=551）、PAD乳膏基质（N=178）或CAL/BDP凝胶（N=542）每日一次治疗，为期8周。在第1周（W1）和第4周评估医师总体评估（PGA）和患者总体评估（SGA）。在第4周，早期应答者定义为达到PGA疾病控制（即从基线改善至PGA评分为0-1）的患者，而PGA成功定义为PGA评分为0-1且较基线至少改善2分。同时评估了SGA疾病控制和SGA成功。组间比较采用多重插补的逻辑回归模型进行。PGA/SGA一致性率通过简单百分比一致性进行评估。
结果：在第4周，与CAL/BDP凝胶相比，CAL/BDP PAD乳膏与显著更高比例的患者实现早期应答相关（32.1% vs 21.4%，P<0.0001）。差异在第1周时已具有显著性（7.8% vs 4.8%，P=0.0410）。CAL/BDP PAD乳膏在第4周的PGA成功率也高于CAL/BDP凝胶（23.6% vs 14.8%，P<0.0001）。在第4周，CAL/BDP PAD乳膏的SGA疾病控制率和成功率也显著更高。在接受CAL/BDP PAD乳膏治疗的患者中，第4周PGA与SGA评估的一致性在65.5%（疾病控制）和69.5%（成功）的患者中被观察到。
结论：与CAL/BDP凝胶相比，CAL/BDP PAD乳膏在第4周与显著更高的早期应答率相关，提示更早的临床改善。
**卡泊三醇/二丙酸倍他米松PAD乳膏治疗轻中度斑块状银屑病早期应答的论文解读**
**研究背景与意义**
银屑病是一种常见的炎症性皮肤病，通常表现为隆起的、有鳞屑的、红斑性斑块，给患者带来沉重的生理和心理负担。局部治疗在银屑病管理中扮演着核心角色，因为约70-80%的患者表现为轻中度疾病，可以通过局部治疗获得充分控制。然而，治疗无效、患者不满意以及依从性差仍然是局部治疗成功的主要障碍。患者对治疗的早期感知获益是影响其持续用药的关键因素，缺乏快速改善可能导致治疗中断。此外，将患者报告结局（PROs）与医师报告结局相结合进行评估至关重要，因为医患之间对疾病严重程度的评估可能存在差异，统一治疗目标和期望有助于提高治疗满意度和依从性。
基于多泡分散体（PAD）技术的卡泊三醇与二丙酸倍他米松（CAL/BDP）乳膏是一种新型制剂，旨在提供更便捷的银屑病局部治疗。PAD技术通过将活性分子封装在油滴（泡体）中，使其能在水基乳膏中稳定配方，从而增强皮肤渗透性、吸收速度和化妆品接受度。在欧洲和美国进行的两项III期临床试验已证明，与CAL/BDP凝胶相比，CAL/BDP PAD乳膏具有更高的疗效、良好的安全性和改善的便利性。尽管主要终点多在推荐治疗周期（第8周）由医师评估，但已有迹象表明，由于CAL/BDP PAD乳膏起效更快，其相对于活性对照药物的临床改善优势可能更早显现。因此，本研究旨在通过一项事后汇总分析，评估CAL/BDP PAD乳膏在第4周的早期治疗应答比例，并比较其与患者报告结局的一致性。该研究发表在《Dermatology and Therapy》期刊上。
**研究方法概述**
本研究采用了对两项已发表的III期试验（MC2-01-C7，NCT03802344；MC2-01-C2，NCT03308799）数据进行事后汇总分析的方法。两项试验均为多中心、随机、研究者设盲、活性药物和基质对照的研究，设计高度相似，但主要终点略有不同（一项主要评估第8周改良银屑病面积和严重程度指数（mPASI）的百分比变化，另一项主要评估第8周达到PGA治疗成功的患者比例）。研究样本来源于欧洲和美国的轻中度银屑病成人患者，共1271例患者纳入改良意向治疗（mITT）人群，随机分配接受CAL/BDP PAD乳膏（N=551）、PAD乳膏基质（N=178）或CAL/BDP凝胶（N=542）每日一次治疗，为期8周。核心评估指标包括医师总体评估（PGA）和患者总体评估（SGA），在基线、第1周和第4周进行评估。早期应答定义为第4周达到PGA疾病控制（即PGA评分改善至0-1分）的患者。统计分析采用多重插补的逻辑回归模型比较组间差异，并通过简单百分比一致性评估PGA与SGA评估的一致性。
**研究结果**
**1. 医师报告结局（PGA结果）**
在第4周，CAL/BDP PAD乳膏组的早期应答者比例（32.1%）显著高于CAL/BDP凝胶组（21.4%；Δ = +10.7%；P < 0.0001）和基质组（4.5%；Δ = +27.6%；P < 0.0001）。两组间的差异在第1周时已具有统计学显著性（CAL/BDP PAD乳膏组7.8% vs. CAL/BDP凝胶组4.8%；Δ = +3.0%；P = 0.0410）。此外，在第4周，CAL/BDP PAD乳膏组的PGA成功率（23.6%）也显著高于CAL/BDP凝胶组（14.8%；Δ = +8.8%；P < 0.0001）和基质组（1.1%；Δ = +22.5%；P < 0.0001）。
**2. 患者报告结局（SGA结果）**
在第4周，CAL/BDP PAD乳膏组达到SGA疾病控制（41.6%）和SGA成功（23.8%）的患者比例均显著高于CAL/BDP凝胶组（分别为31.5%，P = 0.0006；16.6%，P = 0.0021）和基质组（分别为14.0%，P < 0.0001；7.9%，P < 0.0001）。
**3. PGA与SGA的一致性**
在接受CAL/BDP PAD乳膏治疗的患者中，第4周PGA与SGA在评估疾病控制方面的一致性率为65.5%，在评估治疗成功方面的一致性率为69.5%。CAL/BDP凝胶组观察到相似的一致性率，而基质组的一致性率更高（疾病控制81.9%，成功91.3%）。
**讨论与结论**
研究人员在讨论中指出，银屑病患者期望局部治疗能快速起效，否则可能中止治疗。本分析使用PGA疾病控制（即任何改善至评分0-1）而非更严格的PGA成功（评分0-1且较基线改善≥2分）来定义早期应答，旨在捕捉第4周具有临床意义的早期改善，因为达到皮损清除或几乎清除是真实世界银屑病管理中患者相关的治疗目标。分析发现，CAL/BDP PAD乳膏在第4周的早期应答率和PGA成功率均显著高于CAL/BDP凝胶，且差异在第1周即已显现，提示其能带来更早的临床改善。这一发现具有临床意义，因为快速改善皮肤状况是患者最重要的治疗目标之一。患者报告的SGA结果也支持了这一趋势。
尽管患者倾向于对自身疾病严重程度评分高于医师（例如，约17%的患者在基线时将自己的疾病归类为严重），但研究观察到，约十分之七接受CAL/BDP PAD乳膏治疗的患者，其第4周的评估与医师对疾病控制或治疗成功的评估具有一致性。这种医患评估差异可能源于医师关注客观的、可见的临床体征，而患者还会综合考虑疾病对生活质量和情绪负担的影响。基质组更高的评估一致性可能反映了安慰剂效应或疾病自然波动下的共同感知。
本分析的优点包括评估了具有临床相关性的早期治疗应答，并结合了医师和患者报告结局，增强了结果的稳健性。然而，也存在局限性：数据来源于严格控制的III期试验，其结果可能不同于真实世界；早期应答定义在治疗第4周，部分患者可能在更早时间点出现应答；所有分析均为探索性，未对多重性进行校正，增加了I类错误风险，需谨慎解读统计显著性。
**研究结论**：在这项事后探索性汇总分析中，对于轻中度银屑病成人患者，CAL/BDP PAD乳膏与CAL/BDP凝胶和基质相比，在第4周与统计学上显著更高的早期应答比例相关。然而，鉴于分析的探索性性质和缺乏多重性校正，这些发现需要谨慎解读。使用类似量表（如SGA疾病控制和SGA成功）评估的患者报告结局在CAL/BDP PAD乳膏组也更高。尽管患者倾向于比医师更高地评估疾病严重程度，但约十分之七接受CAL/BDP PAD乳膏治疗的患者在第4周时其评估与医师对疾病控制或治疗成功的评估显示出一致性，这支持了早期治疗应答在银屑病局部治疗管理中的临床相关性。
