《Intensive Care Medicine Experimental》：Decoy receptor 3 as a diagnostic marker for sepsis: a meta-analysis
**摘要**：脓毒症（Sepsis）是由严重感染引起的全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS），可导致多器官损伤和高死亡率。近年来，多项研究表明诱骗受体3（Decoy Receptor 3, DcR3）与感染严重程度呈正相关，其在脓毒症诊断中的高特异性和高敏感性使其有望成为脓毒症的新型标志物。本Meta分析旨在评估重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）环境中DcR3对脓毒症的诊断准确性。**方法**：研究人员在六个数据库中进行全面检索，独立提取数据。纳入标准为评估ICU环境中DcR3对脓毒症诊断准确性的研究。采用随机效应模型进行Meta分析，计算合并灵敏度、特异度及曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）。**结果**：本Meta分析共纳入4项研究，涉及681例患者。在区分脓毒症与正常对照时，DcR3表现出卓越的鉴别能力，AUC为0.99，合并灵敏度为0.98（95%置信区间 0.95–0.99），合并特异度为0.95（95%置信区间 0.92–0.97）；合并阳性似然比（Positive Likelihood Ratio, PLR）为21.21（95%置信区间 12.71–35.40），合并阴性似然比（Negative Likelihood Ratio, NLR）为0.02（95%置信区间 0.01–0.06），合并诊断比值比（Diagnostic Odds Ratio, DOR）为878.26（95%置信区间 217.36–21062.55）。在区分脓毒症与SIRS时，AUC为0.95，合并灵敏度为0.93（95%置信区间 0.87–0.96），合并特异度为0.87（95%置信区间 0.68–0.95）；合并PLR为6.89（95%置信区间 2.67–18.26），合并NLR为0.08（95%置信区间 0.04–0.15），合并DOR为86.17（95%置信区间 27.35–271.55）。**结论**：基于本Meta分析，DcR3是ICU入院时脓毒症早期诊断的有帮助标志物。但研究结果受纳入研究数量少和显著异质性的限制，尚需进一步的大规模、多中心前瞻性研究验证上述结果。
**背景**
根据脓毒症3.0（Sepsis 3.0）诊断标准，脓毒症被定义为感染引起的宿主反应失调所导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症是严重创伤、烧伤、感染、大型手术、免疫抑制及晚期肿瘤等的常见并发症，长期以来是重症监护室（ICU）病房的主要收治对象。当感染触发的炎症反应失控时，可迅速发展为多器官损伤和脓毒性休克，具有高发病率、进展迅速、预后差、死亡率高及治疗成本高等特点。流行病学研究显示，2017年全球约有4890万人罹患脓毒症，110万人死于脓毒症相关病例，占全球死亡总数的19.7%。最新数据表明，全球每年新增1900万例脓毒症，死亡率高于脑卒中，无疑给公共卫生带来沉重负担。因此，快速检测脓毒症对于及时治疗、预防不良结局和降低死亡率至关重要。
炎症介导的细胞因子风暴、凋亡诱导的淋巴细胞减少及持续的免疫麻痹构成脓毒症的三个典型免疫特征。鉴于脓毒症复杂的病理生理学及患者的个体差异，综合考虑临床表现至关重要。目前，脓毒症筛查采用多种临床变量和工具，如全身炎症反应综合征（SIRS）标准、生命体征、感染征象、序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Score, SOFA）、急性生理学与慢性健康状况评分II（Acute Physiology and Chronic Health Exercise Score II, APACHE-II），以及炎症和免疫抑制生物标志物，以预测疾病和死亡。生物标志物在感染诊断、脓毒症患者预后及治疗指导方面具有价值，有助于为临床决策提供参考并改善患者预后。因此，早期识别脓毒症、及时发现疾病进展和快速干预对改善患者预后和生活质量具有重要意义。
Pitti等首次从人胚胎肺中分离出一种此前未知的全长互补DNA序列，并将其编码的蛋白命名为诱骗受体3（DcR3）。DcR3是一种含300个氨基酸的多肽，在结构上与肿瘤坏死因子受体（Tumor Necrosis Factor Receptor, TNFR）家族成员相似：氨基末端含有前导序列，随后为四个串联的富含半胱氨酸结构域（Cysteine-Rich Domain, CRD）。DcR3可见于胎儿肺、脑和肝脏，以及成人脾脏、结肠和肺脏。作为自身免疫和炎症性疾病的生物标志物，DcR3在大多数正常组织中因表达量低而难以检测，但在某些细菌感染或机体损伤后的炎症反应中表达显著上调，尤其在SIRS时表现明显。
众多研究表明，DcR3血清浓度在炎症性肠病、类风湿免疫系统疾病、肾脏疾病及急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）中显著升高，并可独立预测ARDS患者的28天死亡率。同时，DcR3也在多种恶性肿瘤中高表达，尤其胰腺癌、原发性肝细胞癌、胃肠道恶性肿瘤、前列腺癌及病毒相关淋巴瘤等肿瘤疾病。血浆中DcR3的高表达水平与多器官功能障碍的发生显著相关，由此可见血清DcR3是预测炎症性疾病结局的更有价值标志物。
因此，研究人员旨在通过本Meta分析综合现有证据，探讨DcR3对脓毒症的诊断价值。
**材料与方法**
**数据来源与检索策略**
研究人员制定了符合系统评价和Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）标准的完整Meta分析方案，并在PROSPERO数据库注册（注册号：CRD42023444411）。检索人员在MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（China National Knowledge Infrastructure, CNKI）和万方数据库中，使用检索式"("sepsis" OR "systemic inflammatory response syndrome") AND ("receptors, tumor necrosis factor, member 6b" OR "decoy receptor 3" OR "DcR3")"进行检索。两名研究者独立检索上述数据库自建库至2025年1月7日的文献，并在最终分析前重新运行检索。筛选过程包括评估文献标题、摘要和全文的合格性，选择符合纳入标准的相关研究进行综合分析。研究未限制语言或发表时间，未检索未发表研究。
**纳入排除标准**
纳入研究需包含DcR3对脓毒症患者、SIRS患者及正常受试者鉴别诊断价值的数据。脓毒症和SIRS的诊断依据各研究开展时公认的诊断标准，对研究设计类型无限制。所有检索文献首先通过标题和摘要筛选，随后通过全文对的相关文献进行二次筛选。
排除标准包括：非原始临床研究，如综述、Meta分析、病例报告和动物研究；无法获取全文或关键数据缺失以致无法合并效应量的研究；同一研究的重复发表，此种情况下仅保留最新或最完整的发表版本。
筛选由两名研究者独立完成，筛选过程中如出现分歧则提请第三方裁决，使用EndNote记录筛选决定。
**数据提取**
两名研究者独立从每项报告中提取数据，包括第一作者、发表年份、研究地点、研究人群、入组类别（外科或内科）及样本量。同时记录真阳性（True Positive, TP）、假阳性（False Positive, FP）、假阴性（False Negative, FN）、真阴性（True Negative, TN）、灵敏度、特异度、曲线下面积（AUC）以及DcR3区分脓毒症与正常对照、脓毒症与SIRS的最佳截断值。数据提取过程中如出现分歧，由第三方解决。如需进一步信息，将联系通讯作者；若发送提醒后仍未获回复，则排除该研究。提取的数据记录于Excel表格中。
**质量评价**
两名独立研究者使用诊断准确性研究质量评价工具2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2, QUADAS-2）对纳入研究进行质量评价，评价领域包括：患者选择、待评价试验、金标准、流程和进展。
**统计学分析**
采用Stata 13.0软件进行异质性评估，使用Q检验、I2检验和Galbraith图。I2>50%且P<0.05视为存在异质性，采用随机效应模型进行分析。使用Deeks漏斗图分析发表偏倚，P<0.05视为存在统计学异质性。拟合灵敏度受试者工作特征曲线（Summary Receiver Operating Characteristic Curve, SROC），通过随机效应模型统计学分析合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比（Diagnostic Odds Ratio, DOR），并计算AUC。绘制Fagan列线图可视化图形，校正先验概率以获得后验概率。由于本研究筛选文献数量较少，未进行亚组分析。
**结果**
**文献检索及其特征**
共获得124篇文献，剔除重复后剩余92篇（n=32）。阅读标题和摘要以排除不相关主题、动物研究、体外研究和综述论文，最终排除82篇。初筛后剩余10篇，阅读全文以排除数据库重复、研究人群不符和数据缺失等情况，排除6篇。最终4篇文献纳入分析。文献筛选流程见相关图示。
以上研究特征列于相应表格中。所有合格研究发表于2012至2018年间，其中3篇在中国完成。所有研究均在ICU开展，血样采集于ICU入院时。1项研究检测血浆标本，另3项研究检测血清标本。研究人群均为成人。这些研究采用美国胸科医师学会/危重病医学会（American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, ACCP/SCCM）的脓毒症和SIRS定义。各研究中DcR3浓度的截断值存在差异。
**质量评价与发表偏倚**
应用QUADAS-2工具对4项研究进行质量评价，详细结果见相关图示。
**数据合成**
通过计算Spearman相关系数，正常对照与脓毒症比较时Spearman's rho=-0.6，P=0.392>0.05；SIRS与脓毒症比较时Spearman's rho=-0.4，P=0.591>0.05，表明本研究不存在阈值效应。此外，观察到的SROC曲线未显示"肩臂形态"，进一步验证本研究异质性的非阈值效应来源。以诊断比值比作为效应量，正常对照与脓毒症比较时Cochrane-Q检验为6.67，df=3.00（P=0.08），I2=55.05；SIRS与脓毒症比较时Cochrane-Q检验为132.02，df=3.00（P=0.00），I2=97.73。上述结果提示存在非阈值诱导的异质性，故采用随机效应模型。
所有纳入研究的SROC曲线显示如下。正常对照与脓毒症之间，AUC为0.99，合并灵敏度为0.98（95%CI 0.95–0.99），合并特异度为0.95（95%CI 0.92–0.97）；合并PLR为21.21（95%CI 12.71–35.40），合并NLR为0.02（95%CI 0.01–0.06），合并DOR为878.26（95%CI 217.36–21062.55）。SIRS与脓毒症之间，AUC为0.95，合并灵敏度为0.93（95%CI 0.87–0.96），合并特异度为0.87（95%CI 0.68–0.95）；合并PLR为6.89（95%CI 2.67–18.26），合并NLR为0.08（95%CI 0.04–0.15），合并DOR为86.17（95%CI 27.35–271.55）。HSROC模型已调整阈值效应，SROC曲线接近左上角且置信带较窄，表明合并估计值精度较高。综合而言，这些结果提示本研究结果相对稳定。
采用随机效应模型，以50%作为不良结局的先验概率。正常对照与脓毒症之间，后验概率为95%；SIRS与脓毒症之间，后验概率为87%。这表明DcR3应用于脓毒症早期诊断具有潜在的临床应用价值。
**敏感性分析与亚组分析**
采用逐篇排除法进行敏感性分析，表明研究结果不受个别研究影响，本研究结果相对稳定。
关于纳入研究，1项研究标本类型为血浆，3项研究为血清。正常对照与脓毒症比较时样本量大于100的研究有2项，SIRS与脓毒症比较时有1项。亚组分析结果显示，样本量和标本类型可能是异质性的来源，亚组分析详见相关表格。
Zhao JJ 2018年的研究因其独特的标本类型（血浆）、可能较小的样本量，以及QUADAS-2评价中"患者选择"和"流程与时限"领域较高的偏倚风险，成为本Meta分析中影响异质性的关键研究。
**发表偏倚**
Deeks漏斗图不对称性检验结果表明，本Meta分析中正常对照与脓毒症之间、SIRS与脓毒症之间均未存在显著发表偏倚（P=0.28、P=0.12）。由于研究数量较少，Deeks检验的统计学效能有限，评估发表偏倚的能力不足。结合散点图的目视检查，未观察到明显不对称，尚不能得出存在显著发表偏倚的结论。但考虑到纳入研究数量较少，该结论应谨慎解读。因此，仅基于本分析不能有意义地排除发表偏倚，未发表的阴性研究可能影响合并估计值的可能性仍然存在。
**异质性分析**
Galbraith图适用于分析纳入研究数量较少时的异质性。图上每一点代表单项研究，中央实线代表合并效应量，两侧虚线代表95%置信区间。若点位于虚线外边界之外，该研究为异质性的主要来源；若所有点基本位于虚线之内，则提示无异质性来源或异质性不显著。本研究的Galbraith图显示研究分布相对集中，未识别出明显的异质性来源。
**讨论**
鉴于脓毒症的发病率和死亡率，自2001年以来脓毒症的诊断和治疗一直是急诊医学、重症医学、感染性疾病甚至外科领域的研究热点。脓毒症专家先后提出了脓毒症诊断的1.0、2.0和3.0版本，以及"拯救脓毒症运动（Operation Save Sepsis）"、"早期目标导向治疗（Early Goal-Directed Therapy, EGDT）"、"强化治疗"等概念，以及"限制性通气"、"最佳呼气末正压（Positive End-Expiratory Pressure, PEEP）"、"保护性肺通气"等方法。然而20年后，脓毒症的发病率和死亡率并未显著降低。微生物培养是脓毒症诊断的金标准，但耗时较长，且有时阴性培养结果并不能排除致病病原体的存在。因此，当前脓毒症患者的诊疗基于准确性相对较差的临床和实验室数据。目前临床常用的脓毒症生物标志物包括C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和降钙素原（Procalcitonin, PCT）。但这些标志物特异性不足，难以区分脓毒症与SIRS。因此，迫切需要一种更好的标志物用于脓毒症的诊断及鉴别诊断。
PCT升高并不一定提示细菌感染。机体固有免疫系统通过免疫细胞表面的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）识别病原体携带的特定分子片段，即病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs），如钥匙与锁的配对般识别病原体。通过免疫细胞的信号传导，释放促炎因子（肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8等），引起全身炎症反应并导致PCT升高。因此，细菌PAMPs是启动炎症和PCT升高的关键。线粒体是除细胞核外唯一拥有DNA的细胞器，与细菌具有高度遗传相似性。细胞坏死碎裂后，线粒体释放出与PAMPs非常相似的物质，称为损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），亦可被PRRs识别，引起类似严重感染或脓毒症的反应，同样导致PCT升高。因此，非感染性炎症反应如严重创伤、大型手术和烧伤等，可导致机体释放大量DAMPs，从而引起PCT升高。综上所述，PAMPs（感染性因素）和DAMPs（非感染性创伤因素）均可引起SIRS和PCT升高。此外，PCT表达水平随研究对象的疾病严重程度和病原体类型而异，其在区分脓毒症与SIRS中的效能不可靠。
近年来，越来越多研究证实DcR3在抑制炎症反应和淋巴细胞凋亡中发挥独特作用。DcR3在正常生理条件下不表达或低表达，但在脓毒症患者中高表达。细菌或真菌感染后，入侵病原体被巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞捕获、加工和呈递。脂多糖、磷壁酸、酵母聚糖等PAMPs可与细胞膜上的Toll样受体2/4（Toll-Like Receptor 2/4, TLR2/4）结合，激活下游信号通路如核因子-κB（Nuclear Factor-Kappa B, NF-κB）和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-Kinase-Protein Kinase B, PI3K-AKT），促进DcR3表达相关基因转录，导致DcR3含量增加。多项研究表明，DcR3在脓毒症患者血清中特异性升高，可能在脓毒症与SIRS的鉴别诊断中发挥作用。
2025年的一项最新Meta分析证实，PCT对脓毒症的诊断能力有限，区分能力中等（AUC 0.74，95%CI：0.62–0.84），CRP类似（AUC 0.67，95%CI：0.56–0.77）。基于现有研究和本Meta分析，DcR3表现出卓越的诊断性能，其区分脓毒症与SIRS或健康个体的能力（高AUC、高灵敏度和特异度）显著优于当前Meta分析中PCT/CRP的表现。
本研究结果表明，DcR3在诊断脓毒症和鉴别脓毒症与SIRS方面显示出突出的AUC和DOR。然而，必须承认若干局限性。在区分健康个体与脓毒症患者时，DcR3具有较高的估计DOR值（878.26olling='0'），提示其具有优异的鉴别潜力。但该估计值的95%置信区间异常宽泛（217.36–21062.55），表明当前DOR的合并估计极不稳定且精度极低。这主要由于纳入研究数量有限（n=4）、研究间存在异质性（I2=55.05%），以及部分单项研究贡献了极端且不精确的效应值（如Gao L 2017）。因此，尽管点估计值提示DcR3具有强大的诊断潜力，但当前证据基础尚不允许对其诊断性能的确切幅度得出任何确定性结论。这些发现的任何临床解读都必须极其谨慎，在获得更大规模、方法学更严谨的研究验证之前，结果应被视为初步性的。
此外，亚组分析提示异质性的主要来源可能是样本量和标本类型。但由于本次纳入文献数量少，亚组划分后样本量小，异质性被放大，故相关性较高。因此，尚需进一步研究以提供更强有力的证据，支持其在诊断脓毒症及鉴别脓毒症与SIRS中的可靠应用。
SIRS和脓毒症患者的DcR3水平均有不同程度升高；其根本原因在于DcR3的表达受共同的核心炎症信号通路（如NF-κB）调控，代表对严重组织损伤和应激的普遍反应，在内源性免疫调节和细胞保护中发挥作用。在脓毒症中：病原体入侵后，其表面的病原体相关分子模式被免疫细胞上的Toll样受体识别。革兰阴性菌的脂多糖可通过TLR4激活下游NF-κB通路，革兰阳性菌的脂磷壁酸可通过TLR2实现同样效果，从而启动DcR3基因的转录并导致其显著上调。在SIRS中：存在大量细胞坏死，细胞死亡后线粒体碎裂释放出与PAMPs非常相似的物质，这些DAMPs同样可通过TLR2/4等模式识别受体激活NF-κB，从而以相同方式诱导DcR3表达。因此，其在区分感染性与非感染性全身炎症中的特异度（0.87）低于区分健康与疾病状态的特异度（0.95）。总之，DcR3是对广泛炎症损伤（无论感染性还是非感染性）的敏感反应，而非脓毒症的特异性标志物。这直接解释了为何部分SIRS患者（尤其是重症患者）的DcR3水平显著升高，与脓毒症患者重叠，可能导致假阳性结果。这一特征提示DcR3可能需要与其他更具感染特异性的指标如PCT联合使用以提高鉴别诊断的准确性，而非作为能够绝对区分SIRS与脓毒症的单一特异性指标。
尽管本研究严格按照制定的纳入排除标准逐一筛选，但存在的问题不容忽视。目前最常用的脓毒症诊断标准为Sepsis-3，而纳入研究使用的是ACCP/SCCM标准，这在一定程度上可能降低本Meta分析结果对当前临床实践的关联性和普适性，这是解读本研究结论时的重要考量。此外，大多数纳入研究来自中国，可能限制外部真实性，这些发现推广至其他种族或地理人群的可推广性尚不确定。另外，本研究纳入文献的样本类型存在差异，1项使用血浆，其余使用血清。
本Meta分析的主要价值在于系统总结早期证据并指出明确的研究方向，而非提供确定性的最终结论。样本量小直接限制了结论的可靠性。虽然Deeks检验结果无统计学意义，但不应将此解读为不存在发表偏倚的证据。为获得更高水平的证据（如中等或高度确定性），有必要开展：大样本、多中心、多国的前瞻性诊断准确性研究，以提供更精确的效应量估计；更多高质量研究以实现更具说服力的亚组分析和发表偏倚评估；直接比较研究，在相同人群中比较DcR3与现有标准（如PCT）的表现。
**结论**
总之，DcR3在诊断脓毒症及鉴别SIRS与脓毒症方面具有一定的临床参考价值。但此前相关研究的临床试验数据匮乏，尚需更多大规模、多中心、非病例对照验证研究来证实这一初步发现。因此，在获得此类证据之前，DcR3不应被视为经验证的脓毒症临床诊断工具。
