《Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine》：Primary knee osteoarthritis: do the clinical and functional outcomes of intra-articular PRP correlate with MRI structural changes?
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膝关节骨关节炎（KOA）是一种常见的退行性关节疾病，导致疼痛、功能受限及生活质量下降。近年来，关节腔内富血小板血浆（PRP）作为一种有前景的生物疗法逐渐受到关注；然而，其对关节组织的结构性影响尚不明确。本研究旨在评估关节腔内PRP注射对原发性KOA患者的临床、
膝关节骨关节炎（KOA）是一种常见的退行性关节疾病，导致疼痛、功能受限及生活质量下降。近年来，关节腔内富血小板血浆（PRP）作为一种有前景的生物疗法逐渐受到关注；然而，其对关节组织的结构性影响尚不明确。本研究旨在评估关节腔内PRP注射对原发性KOA患者的临床、功能及结构效应，并确定症状改善是否与MRI（磁共振成像）显著改变相关。40例原发性KOA患者接受了两次连续的关节腔内PRP注射。在基线和6个月随访时，采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）对患者进行临床和功能评估，同时采用MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS）进行MRI评估。基线MRI对软骨缺损、骨髓损伤（BMLs）/囊肿、关节积液、骨赘、半月板损伤、交叉韧带损伤、关节内游离体、关节周围滑囊炎及髌腱炎进行了评分。随访MRI评估了总体病程以及软骨缺损、BMLs和关节积液的个体病程。采用Pearson卡方检验、Student's t检验及Cohen's kappa检验进行统计分析。结果显示，所有WOMAC参数及关节压痛在随访时均显著改善（P<0.05）。尽管BMLs在不同分级间存在显著变异（P<0.05），但整体改善不显著，基线与随访MRI对软骨缺损、BMLs和关节积液的分级均无显著差异（P分别为0.93、0.31和0.21）。随访MRI中无软骨损伤和BMLs的患者WOMAC参数显著更低（P<0.05）。观察者间一致性方面，基线和随访软骨缺损及关节积液分级为中等一致，而BMLs分级为差至一般。研究表明，PRP在原发性KOA中的积极临床和功能结局并未伴随MRI结构发现的显著改善。PRP治疗后无MRI异常者的患者满意度显著更好。
膝关节骨关节炎（KOA）是一种与年龄增长、肥胖、劳损、先天性关节异常或创伤相关的最常见慢性进行性肌肉骨骼疾病之一。KOA的稳态失衡导致关节软骨破坏、软骨下骨水肿、半月板退变及滑膜炎症，进而引起慢性疼痛、肿胀、僵硬及关节活动受限，造成功能障碍和生活质量下降。KOA影响45岁以上超过20%的人群，是全球慢性残疾的常见原因。近年来，由于肥胖发生率上升和人口老龄化预期寿命延长，KOA患病率进一步升高。其经济负担沉重，源于工作效率丧失以及疼痛控制和患者康复的费用。
KOA治疗目标包括减轻疼痛、改善功能和活动度、预防或矫正畸形以及延缓疾病进展。多种保守治疗用于缓解KOA症状，包括镇痛药、物理治疗、运动疗法和关节腔内皮质类固醇注射。这些治疗方法价格低廉且易于实施，但疗效短暂，部分可能引发全身副作用或进一步破坏软骨。此外，软骨修复方法尚不能获得满意的功能结局或延缓疾病进展。
研究人员已对多种旨在刺激软骨愈合和改善KOA损伤的现代生物疗法进行了研究。富血小板血浆（PRP）是从患者自身血浆中获取的天然自体生长因子浓缩物，被认为可通过释放高浓度生长因子促进滑膜细胞增殖分化，可能恢复软骨形态，从而改善临床和结构结局。磁共振成像（MRI）在KOA所有受累组织的详细评估中具有重要作用。与传统X线相比，MRI能够早期直接显示软骨缺损和骨髓损伤（BMLs），这些是骨关节炎关节的关键结构特征。基于MRI的半定量评分有效性已得到证实，包括KOSS、WORMS、BLOKS以及最新的MOAKS等多种半定量评分系统。MOAKS由Hunter及专家研究团队首次描述，综合了WORMS和BLOKS的标准，具有良好至优秀的可靠性，使用平扫MRI对BMLs、软骨缺损、骨赘、滑膜炎/关节积液、半月板、韧带/肌腱及关节周围表现等七种关节特征进行评分。
尽管关节腔内PRP在KOA中的应用日益增多，但已发表研究主要集中于短期主观临床和功能结局，如疼痛缓解和功能改善，对客观结构评估重视有限，导致PRP的结构反应尚未得到充分表征。MRI尤其结合经验证的半定量全关节评分系统时，能够全面评估软骨完整性、软骨下骨髓损伤、半月板病变和滑膜改变。因此，本研究设计采用基于MRI的结构评估来评价KOA关节腔内PRP注射后的结构变化，并将MRI结构发现与临床和功能结局相结合。
该前瞻性纵向队列研究经机构伦理委员会批准，所有参与者签署知情同意书。研究由诊断放射科与物理医学康复科合作完成，纳入40例单侧原发性KOA患者。KOA依据美国风湿病学会（ACR）标准确诊，放射学评估采用站立位膝关节正侧位X线，按Kellgren-Lawrence（K-L）分级系统评分。纳入标准包括慢性膝关节疼痛或肿胀至少4个月、具有退行性改变的放射学证据且K-L分级0-3级。排除标准包括年龄>70岁、K-L分级>3级、明显轴线偏差（内翻或外翻>5度）、既往膝关节手术史、疑似化脓性关节炎、全身性疾病（糖尿病、类风湿关节炎、严重心血管疾病）、血液系统疾病、免疫抑制、接受抗凝或抗血小板治疗、血红蛋白<11 g/dL或血小板<150,000/mm
3。早期妊娠及MRI禁忌证者也排除在外。
所有患者接受两次间隔两周的自体PRP关节腔内注射。从肘前静脉采集20 mL外周血于含3.2%枸橼酸钠试管中，室温下先以1800 rpm离心15分钟分离红细胞，再以3500 rpm离心10分钟浓缩血小板，获得3-4 mL PRP立即注射，不经储存。采用前外侧入路在严格无菌条件下进行膝关节注射，注射后患者保持仰卧位20分钟，观察约30分钟以监测早期不良反应。嘱患者限制注射膝活动至少24小时，使用冷疗/冰袋缓解疼痛，期间禁用非甾体抗炎药（NSAIDs），记录任何早期或晚期并发症。
基线和6个月时，由三名物理医学康复科顾问医师进行临床和功能评估。临床评估包括膝关节肿胀、捻发音、皮温和压痛；功能评估采用WOMAC评分等量表评价疼痛、僵硬和躯体功能。
MRI检查采用1.5 T MRI扫描仪及16通道SENSE膝关节线圈，行常规2D和3D梯度回波（3D-水选择性软骨扫描"WATS"）序列成像。3D TSE序列后处理在工作站完成。每例MRI由两名具有15年和10年肌肉骨骼影像经验的放射科顾问医师独立随机评估，评估者不了解患者资料及MRI检查时间（PRP注射前或后）。依据MOAKS半定量分级系统进行解读，基线MRI评估软骨缺损、BMLs/囊肿、关节积液、骨赘、半月板损伤、交叉韧带损伤、游离体、关节周围滑囊炎及髌腱炎的存在与分级；按 compartment（内侧和外侧）分为14个亚区评估。6个月随访MRI评估总体病程及软骨缺损、BMLs和关节积液的个体病程，分为改善、进展和无变化。
统计分析采用SPSS 20.0软件，连续数据以均数±标准差或中位数（范围）表示，分类数据以频数（百分比）表示。卡方检验比较不同组别的分类数据，Student's t检验比较不同组别的均数，Cohen's kappa评估两名放射科医师MRI解读的一致性。
55例患者完成基线临床和MRI评估及关节腔内PRP注射，15例失访，最终40例纳入统计分析，其中女性32例（80%），男性8例（20%），平均年龄46.1±8.42岁（范围30-63岁）。大多数患者（67.5%）年龄40-46岁，70%为非吸烟者。右膝和左膝受累分别为19例（47.5%）和21例（52.5%）。平均症状持续时间3.33±2.88年（范围1-10年）。
临床结果显示，基线时所有患者均可检测到捻发音，随访时无显著改善（P=0.24）。关节线压痛在6个月治疗后显著改善（P<0.05），但皮温改善未达显著水平（P=0.1）。4例患者PRP前有关节肿胀，随访时仅1例改善（P=0.50）。PRP治疗后总WOMAC评分及所有参数均显著改善（均P<0.05）。
MRI结果显示，按MOAKS标准，40例膝关节基线MRI共评估560个亚区的软骨缺损和BMLs。软骨缺损见于29膝的75个亚区，7例发现10处全层软骨缺损。35膝检出BMLs，累及101个亚区，其中24个亚区内见囊肿，以内侧中央股骨发生率最高。同一膝关节多个亚区和多个compartment受累情况显著。内侧胫股关节compartment和髌骨compartment的软骨缺损和BMLs频率高于外侧。软骨病变频率最高为内侧髌骨（n=15）和内侧中央股骨（n=14）；BMLs最常见于内侧中央股骨和内侧滑车（分别为15例和14例），内侧髌骨受累11例。骨赘、半月板和交叉韧带损伤、关节周围滑囊炎、髌腱炎等基线MRI亦有检出。
软骨缺损I级和II级各见11膝，其余7膝为III级，各分级频率无显著差异（P=0.66）。BMLs在16例MRI中评分为III级，不同分级基线频率差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者基线MRI有关节积液，I级占72.5%，不同分级积液基线频率差异显著（P<0.05）。随访MRI中，25%的40膝MRI无变化，12膝总体病程改善。各单项MRI发现改善不显著，基线与随访MRI分级对软骨缺损（P=0.93）、BMLs（P=0.31）和关节积液（P=0.21）均无显著差异。BMLs在10膝改善、11膝进展，III级变化最显著，9例改善，不同分级病程差异有统计学意义（P<0.05）。软骨病变仅7膝分级降低，11膝进展，不同分级软骨缺损病程无显著差异（P=0.098）。3例MRI从部分厚度缺损进展为全层缺损。关节积液I级变化最明显，4例改善、4例进展，但不同分级病程无显著差异（P=0.57）。28膝检出compartment特异性改变，11膝双compartment均改变，16膝仅内侧compartment改变，仅1膝单独外侧compartment改变，两compartment病程差异有统计学意义（P<0.05），但两compartment软骨缺损（P=0.54）或BMLs（P=0.87）的个体病程均无显著差异。病程按年龄无显著差异（P=0.51），但男女间病程差异有统计学意义（P<0.05）。
WOMAC评分与MRI相关性方面，基线评估时，MRI未检出BMLs者躯体功能评分和总WOMAC评分显著更低（P<0.05）；但有无软骨缺损者WOMAC参数无显著差异。6个月评估时，随访MRI无软骨损伤和无BMLs者所有WOMAC参数均显著更低。所有患者基线MRI均有不同分级关节积液，随访时无积液者WOMAC值更低，但未达显著水平。
观察者间变异性方面，两名MRI阅片者在软骨缺损和关节积液基线分级呈中等一致性，BMLs的MOAKS评分一致性差。随访MRI中，软骨病变和关节积液分级仍为中等一致性，BMLs分级为一般一致性。
研究未发生主要并发症（如发热、明显肌肉萎缩或深静脉血栓形成征象）。所有患者关节腔内PRP注射时出现轻度可耐受疼痛，10例诉轻至中度注射后疼痛，经冰袋和休息在24至48小时内缓解。
在讨论部分，研究人员指出KOA是影响软骨、软骨下骨和滑膜等整个关节结构的多因素退行性疾病，MRI在这些关节组分的全面评估和结构疾病进展评价中有关键作用。近年对PRP等生物疗法的兴趣不仅在于改善症状，还在于改变结构性关节改变。本研究通过验证的MOAKS评分系统提供全面的基于MRI的全关节评估，量化软骨、软骨下骨髓损伤、半月板和滑膜的纵向结构变化，并与临床结局相关联，提供了PRP结构反应的客观影像学证据，推进了当前超越症状改善的知识，支持MRI作为监测治疗反应的潜在影像学工具。
研究结果与既往研究一致显示KOA女性更常见，大多数患者年龄40-46岁，这可由该国中年女性肥胖患病率增加、活动减少来解释。虽然吸烟与骨关节炎更高风险相关，但70%患者为非吸烟者，可能归因于该国不同的社会习惯。多项研究阐述了关节腔内PRP改善KOA临床和功能结局的作用，对照试验显示PRP比其它注射（包括透明质酸HA）具有更好和更持久的反应率，但也有研究报道PRP不优于HA。本研究结果与上述研究一致，显示关节腔内PRP 6个月后所有WOMAC参数和压痛均有统计学显著改善，但其它临床方面（皮温、肿胀和捻发音）改善未达统计学显著水平。
文献中关于MRI评估PRP对KOA效应的信息较少，仍存在争议。Raeissadat等观察到PRP对KOA所有MRI特征均有显著积极影响，除软骨下骨髓异常外。本研究中，尽管BMLs在不同分级间病程有显著变异，但整体改善不显著。一些研究提出MRI评估的关节腔内PRP对KOA的软骨保护作用，Wakayama等总结WORMS软骨完整性评分改善伴关节积液量减少。相反，两项先前研究称PRP对软骨损伤进展无显著影响。本研究随访MRI中，软骨缺损未显著改善至更低分级，不同分级病程无显著差异。Sekiya等最近研究揭示了PRP对软骨厚度的再生效应存在显著局限，尤其在KOA内侧最常受累区域。
与Badr等一致，本研究治疗后MRI显示积液 prevalence未显著降低，不同分级病程无显著差异。因此，研究人员未观察到基线与随访MRI在软骨缺损、BMLs或关节积液分级方面的显著差异。与先前MRI研究一致，数据显示基线时内侧胫股关节和髌骨亚区的软骨缺损和BMLs MRI prevalence更高。内侧中央股骨亚区、内侧髌骨和内侧滑车最常受软骨缺损和BMLs影响。Joshi等揭示胫股关节（TFJ）比髌股关节（PFJ）更常受累，将其归因于其印度人群中常见的长时间蹲踞姿势。但假设通过PFJ接触线传递的应力可达或超过TFJ，在坐-站活动和蹲踞时可能超过体重的三倍。此外，PFJ接触面积较小，应力分布范围小，导致更高应力并引起软骨损伤和BMLs。
Halpern等研究中，PRP治疗一年后，83.3%外侧胫股关节受累膝和73.3%内侧受累膝的定性MRI显示无变化。本研究揭示70%的膝出现per-compartment改变，两compartment改变有统计学显著差异，可能归因于内侧compartment更频繁受累。但两compartment软骨病变或BMLs的个体病程无显著差异。
许多报告支持PRP在低分级KOA中临床结局更好。本研究结果与这些报告及Gaballa等和Murugesan等最近研究一致，报道PRP治疗后MRI未检出软骨缺损或BMLs者所有WOMAC参数显著更低，无积液者WOMAC值也更低。相反，一些研究结论称关节腔内PRP的临床结局与KOA分级或软骨损伤个体程度无关。
与显示年轻男性对PRP治疗反应更好的某些研究不一致，本研究与Burchard等一致，MRI发现病程按年龄无显著差异。此外，男女间病程有显著差异，可能归因于本研究中女性贡献率高。
Runhaar等揭示MOAKS评分MRI特征的评定者间可靠性为中等到近乎完美，一致性百分比高。本研究中，两名放射科医师在基线和随访MRI软骨缺损和关节积液分级方面为中等一致性，但BMLs评分基线MRI时评定者间一致性差，随访MRI时略增至一般。BMLs评分评定者间一致性的降低可由MOAKS评分每级的严重程度范围广，以及BMLs的弥漫性质和边界不清导致其大小解读困难且主观，可能在不同研究和中心间存在差异来解释。这可能需要使用定量分割方法进行BMLs体积测量。
研究局限性包括样本量小、缺乏对照组、随访时间短；缺乏T2 mapping等定量成分MRI技术，可能检测关节软骨基质的早期变化；大多数患者为40-46岁女性，数据处理时可能导致潜在统计偏倚；其它MRI发现（骨赘、半月板和交叉韧带损伤等）在随访MRI中未评估，可能对该病程评估有价值。
研究优势包括：前瞻性纵向设计及同质性研究人群，确保标准化临床、功能和结构MRI随访；所有参与者标准化PRP制备和注射方案；采用验证的MOAKS全关节评分系统进行MRI图像分析，包括亚区软骨和骨髓损伤评估；盲法图像解读及评定者间可靠性分析支持方法学强度。
研究结论为：关节腔内PRP在原发性KOA中的积极临床和功能结局并未伴随MRI结构发现的显著改善。PRP治疗后无MRI异常者的患者满意度显著更高。建议未来开展进一步长期多中心随机对照研究，采用标准化PRP制备方案和更大样本量，评估关节腔内PRP注射后KOA患者可在MRI上检测的潜在延迟结构效应，以及这在不同病变和各病变不同分级间的差异。此外，未来研究应纳入T2 mapping等先进定量MRI技术，通过检测关节软骨成分的早期生化变化来更好地确定PRP在KOA中的结构疗效。
