《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》：Global research trends in the tumor microenvironment of glioma: insights from bibliometric analysis
编辑推荐：
本研究运用可视化图谱绘制与文献计量学分析，系统整合了近十年来胶质瘤肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）研究领域的数据信息，旨在识别该领域的研究热点与发展趋势。研究方法上，研究人员从Web of Science核心合集数据库中检索
本研究运用可视化图谱绘制与文献计量学分析，系统整合了近十年来胶质瘤肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）研究领域的数据信息，旨在识别该领域的研究热点与发展趋势。研究方法上，研究人员从Web of Science核心合集数据库中检索了2016年至2025年间胶质瘤TME相关文献，并采用VOSviewer和CiteSpace软件对该领域的研究热点与趋势进行了分析。结果显示，共纳入2822篇英文文献，其中近三年的发表量预计约为1406篇，占总量的49.82%。中国贡献了最多的发表量（n=1403篇），而美国则在总被引频次方面居于首位（n=40,657次）。Frontiers in Immunology刊发了该领域最多的论文（n=121篇），Neuro-Oncology的总被引频次最高（n=3064次），Nature Communications则拥有最高的篇均被引次数（n=57.22次）。研究识别出四大聚类关键词群——涵盖"细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）"、"胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）"、"异质性（Heterogeneity）"、"免疫细胞（Immune Cells）"、"肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）"、"药物递送（Drug Delivery）"及"髓系细胞（Myeloid Cells）"等——代表了该领域当前的研究热点。此外，"图谱（Atlas）"、"资源（Resource）"和"演化（Evolution）"等关键词在近期呈现爆发式增长，预示着这些方向正获得日益浓厚的研究兴趣。研究结论指出，胶质瘤TME研究聚焦于四个关键领域：其主要组成成分与功能、免疫治疗、联合治疗以及髓系细胞的作用。此外，多组学图谱分析有望成为未来胶质瘤TME研究的重要发展方向。
本研究基于Web of Science核心合集数据库，对2016至2025年间胶质瘤肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）相关文献进行了系统的文献计量学分析，旨在揭示该领域的研究格局、热点方向与发展趋势。
**年度发表趋势**
研究纳入的2822篇文献显示出显著的指数增长态势，年发表量从2016年的95篇增至2025年的527篇，增幅达454.7%，指数回归分析显示核心增长率为0.2157，对应年均增长率约24.07%。基于 exponential 增长模型，2026年预测发表量约为767篇。近四年（2022年起）年发表量突破350篇，2022年出现从293篇跃升至436篇的爆发式增长，这与该年度胶质瘤免疫治疗领域取得的关键突破密切相关。
**期刊分布特征**
研究涉及626种学术期刊，呈现出显著的学科交叉特性。Frontiers in Immunology以121篇的发表量居首，反映免疫学视角在该领域的主导地位；Neuro-Oncology以3064次总被引频次彰显其在神经肿瘤学领域的学术权威性；Nature Communications则以57.22次的篇均被引频次和21.1的影响因子（IF）体现了其发表研究的高创新性与学术质量。值得注意的是，Frontiers系列期刊在前十名中占据三席，显示该出版平台对胶质瘤TME领域的高度关注与快速响应。
**国家与地区贡献格局**
全球71个国家参与该领域研究，形成以中国和美国为双核心的研究格局。中国以1403篇的发表量居全球首位，这与该国生物医学领域的持续投入、研究队伍扩充及胶质瘤临床与基础研究团队的快速发展密切相关，亦与国内脑癌年龄标准化发病率（ASIR）和患病率（ASPR）上升所带来的疾病负担加重有关。美国以40,657次总被引频次领先，反映其研究成果获得较高学术认可度，这与其高水平的生物医学研究投入、广泛的跨学科研究网络、核心技术优势及成熟的"从实验室到临床"转化体系有关。国际合作网络分析显示，美国与50个国家/地区建立合作关系，德国以42个合作对象次之，中国为40个。美国在全球合作网络中居于枢纽地位；德国虽发表量低于中国，但其合作网络密度更高，体现了在欧洲学术共同体中的桥梁作用；中国需在保持产出的同时拓展国际合作的广度。
**机构分布特征**
3137所研究机构参与了该领域研究。发表量前十的机构中九所来自中国，体现研究产出的明显机构集中性。首都医科大学以95篇居首，与其研究投入及资源保障相关。哈佛医学院以6229次总被引频次和75.96次的篇均被引频次居于首位，反映其在该领域的学术影响力，可能与其早期研究贡献有关。南方医科大学具有最高的平均发表年份，表明其研究活动集中于近年，展现强劲的发展潜力。中国机构在发表量上占据优势，但总被引频次和篇均被引频次相对较低，提示需进一步提升研究质量与国际学术认可度。
**作者合作网络**
18,273名作者参与了胶质瘤TME研究。张浩以21篇的发表量成为最高产作者；Lesniak Maciej S.和Miska Jason分别以1596次和1530次总被引频次居于前两位，两位学者均致力于胶质瘤免疫治疗与肿瘤微环境研究。共作者网络分析显示，张浩与25位高产作者建立合作关系，是合作网络中最活跃的节点之一。
**高被引文献分析**
前十篇高被引论文中，七篇通讯作者来自美国，两篇来自瑞士，一篇来自德国，与美国总被引频次居首的分布一致。值得注意的是，2005年发表于The New England Journal of Medicine的"Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma"（Stupp方案）在近二十年间始终保持最高被引地位，该研究确立的同步放化疗联合辅助替莫唑胺方案已成为新发胶质母细胞瘤的全球标准治疗方案，其持续高被引不仅体现了临床实践中的里程碑意义，也为后续胶质瘤TME研究提供了重要的治疗背景与基础。
**关键词聚类分析**
基于8355个提取关键词的共现分析，在最低频次阈值20次的条件下，202个高频关键词形成四个显著聚类，代表当前研究热点：
红色聚类聚焦TME关键组分与功能，涵盖"细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）"、"干细胞（Stem-cells）"等结构成分，以及"异质性（Heterogeneity）"、"低氧（Hypoxia）"等肿瘤生存适应与耐药机制；绿色聚类围绕肿瘤免疫微环境展开，包括"免疫细胞（Immune Cells）"、"肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）"、"免疫浸润（Immune Infiltration）"等治疗靶点研究；蓝色聚类关注联合治疗策略，涉及"贝伐珠单抗（Bevacizumab）"、"药物递送（Drug Delivery）"、"免疫抑制（Immunosuppression）"等；黄色聚类集中于髓系细胞研究，包括"巨噬细胞（Macrophages）"、"小胶质细胞（Microglia）"和"髓系细胞（Myeloid Cells）"。
突发关键词检测识别出"图谱（Atlas）"、"资源（Resource）"、"演化（Evolution）"三个新兴关键词， burst强度分别为4.93、4.93和4.7，均于2023年前后涌现，标志着研究范式的重要转向。
**热点方向深入分析**
TME关键组分与动态功能方面，研究趋势已从早期对星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞等静态细胞组成的描述，转向利用单细胞测序（Single-cell Sequencing）和空间转录组学（Spatial Transcriptomics）等技术动态解析肿瘤进展过程中各组分的交互网络与时空异质性。研究焦点从核心的肿瘤细胞本身——特别是治疗抵抗和驱动异质性的胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）——扩展至细胞外基质（ECM）、外泌体（Exosomes）等非细胞组分，以及免疫细胞浸润的复杂景观。当前研究强调TME的空间异质性及其在治疗压力下的适应性演化，为理解治疗抵抗提供关键视角。
免疫治疗机遇与挑战方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）虽在黑色素瘤、肺癌等实体瘤中取得成功，但因免疫抑制性微环境、血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）及低免疫原性等因素，其在胶质母细胞瘤中的单药疗效有限。当前研究聚焦于三大策略：一是桥接T细胞与肿瘤抗原（如EGFRvIII、HER2）的双特异性抗体等新型免疫治疗药物；二是靶向IL13Rα2、HER2等抗原的优化嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法；三是基于多组学指导的新抗原（Neoantigen）表征筛选高免疫原性靶点的新抗原导向疫苗。未来免疫治疗将更加依赖生物标志物指导的个体化方案及与放疗、靶向治疗等模态的联合策略。
联合治疗方面，研究趋势从化疗与放疗的简单叠加，转向"时空协同"的精准协调策略，体现在三个协同维度：机制协同上，光动力或声动力治疗等物理 modality 可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，重塑局部免疫微环境，与PD-1抑制剂等免疫检查点阻断协同增强抗肿瘤免疫应答；递送协同上，智能纳米颗粒药物递送系统可克服血脑屏障，实现化疗 Watson 学药物与STING激动剂等免疫激动剂的共递送，达成细胞毒杀伤与免疫激活的精准时空同步；靶向协同上，针对胶质瘤内部显著的区域异质性，同时抑制肿瘤核心高活性的AP-1通路和浸润边缘活跃的BACH1信号等互补靶点，实现对不同肿瘤细胞亚群的全面覆盖。未来联合策略将更注重基于肿瘤微环境实时状态的动态调控，以及多功能纳米递送系统的临床转化。
髓系细胞研究方面，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）和小胶质细胞作为TME中的关键调控者，在单细胞测序技术的广泛应用下，其异质性得以前所未有的分辨率呈现，复杂的亚群结构、动态极化状态及空间分布被逐步揭示。这些细胞是TME中免疫抑制的主要 orchestrator，通过多元机制促进肿瘤进展和治疗抵抗。研究焦点正从"表型表征"快速转向"靶向干预"：重编程巨噬细胞从促肿瘤表型向抗肿瘤表型转化、阻断其招募或存活的关键通路、以及利用其吞噬功能进行抗体介导的免疫治疗等策略成为当前研究重点。
**研究趋势展望**
"图谱（Atlas）"、"资源（Resource）"、"演化（Evolution）"等关键词的涌现标志着胶质瘤TME研究范式从静态描述向系统性分析的重要转变——将TME视为动态、异质性且持续演化的复杂生态系统。未来研究将日益依赖大规模、公开可获取的多组学"图谱"资源，这些资源不仅是构建TME高分辨率细胞和分子图谱的基础，也是建立计算模型以解析其时空异质性与演化动态的关键公共基础设施。核心科学问题将聚焦于治疗压力下TME的适应性"演化"，涵盖肿瘤细胞与各种微环境组分的时空共演化。临床转化目标将从"单靶点抑制"转向"全病程综合管理"，通过动态生物标志物监测TME演化轨迹，基于个体化图谱设计序贯或联合治疗方案，精准干预这一生态系统以克服治疗抵抗。未来研究将建立由"大数据资源"驱动、以"解析生态系统演化"为核心、最终实现"动态精准干预"为目标的闭环体系。
