综述：抗白三烯治疗在慢性阻塞性肺疾病（COPD）管理中的作用：随机对照试验（RCT）的系统评价与荟萃分析

《The Egyptian Journal of Bronchology》：The role of antileukotriene therapy in COPD management: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的肺部疾病，可损害呼吸功能和日常活动，表现为持续性咳嗽、呼吸困难和胸闷。抗白三烯药物（包括孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通）用于控制哮喘炎症；但根据2025年GOLD报告，其在COPD治疗中的疗效仍不明确。本系统评价与荟萃分析旨在评估抗白三烯治疗在COPD患者中的作用。

方法 本系统评价按照PRISMA指南进行报告。2023年7月，研究人员在Scopus、Web of Science、PubMed、Cochrane Library及Embase等数据库中进行了全面检索。纳入标准限定为仅将抗白三烯药物与安慰剂进行比较的随机对照试验（RCT）。研究者对第1秒用力呼气容积（FEV₁）、白三烯B₄（LTB₄）和髓过氧化物酶（MPO）进行了荟萃分析，采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（95%CI）。C反应蛋白（CRP）、生活质量和不良事件数据采用描述性总结。

结果 本荟萃分析纳入9项RCT，共506例受试者。结果显示，抗白三烯治疗可显著改善FEV₁（SMD=0.63，95%CI 0.15～1.11，p=0.01），但存在显著异质性（I²=83%）。针对白三烯受体拮抗剂（LTRA）的亚组分析显示，其对FEV₁的作用更为一致且效应更强（SMD=1.00，95%CI 0.75～1.25，p<0.001），且异质性较低。孟鲁司特（SMD=1.15）和扎鲁司特（SMD=0.75）均显示显著获益。相反，炎症标志物LTB₄（SMD=-0.42）和MPO（SMD=-0.14）未见显著改善。CRP结果尚无定论；生活质量评分在孟鲁司特组中有所改善。不良事件在两组间相似或在试验组中减少。

结论 分析表明，抗白三烯治疗，尤其是孟鲁司特和扎鲁司特，可能会轻度改善肺功能和生活质量。亚组分析提示孟鲁司特可能具有特定获益，但仍需进一步证实。相反，通过不同机制发挥作用的齐留通未显示出有益效果。鉴于样本量有限和异质性较高，这些结果应被视为探索性结论，仍需在更大规模的研究中进一步验证。

研究背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为特征的常见慢性呼吸系统疾病，全球患病人数众多，主要表现为慢性咳嗽、呼吸困难和胸闷，严重影响患者生活质量。当前治疗策略以支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素、肺康复和氧疗为主。抗白三烯药物，又称白三烯调节剂，包括白三烯受体拮抗剂（LTRA，如孟鲁司特、扎鲁司特）和5-脂氧合酶抑制剂（如齐留通），已广泛用于哮喘等过敏性疾病。由于COPD气道炎症以中性粒细胞介导为主，而LTRA主要针对嗜酸粒细胞相关的半胱氨酰白三烯通路，2025年GOLD报告目前不推荐将白三烯调节剂用于COPD治疗。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析重新评估抗白三烯治疗在COPD患者中的疗效，尤其按药物亚类进行亚组分析，以明确LTRA与合成抑制剂的差异。

文献检索与纳入排除标准
本系统评价遵循PRISMA指南进行报告，检索时限截至2023年7月，覆盖Scopus、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase以及WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）和clinicaltrials.gov，并使用医学主题词（MeSH）对检索策略进行增强。纳入研究为将抗白三烯药物与安慰剂进行比较的随机对照试验（RCT），研究对象为稳定期COPD患者。排除其他呼吸系统疾病、综述、病例报告、病例系列、会议摘要、荟萃分析、预试验及研究方案类文献。

文献筛选与数据提取
两名研究者独立筛选文献并交叉核对，存在分歧时由第三名研究者裁决。纳入阶段完成后，两名研究者使用预设计的表格独立提取数据，内容包括作者、年份、国家、人口学特征、样本量、干预药物类型与剂量、疗程、对照组特征及主要结局。

偏倚风险与证据质量评价
采用Cochrane RoB 2工具评价纳入RCT的偏倚风险，包括随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和选择性报告五个领域。证据确定性采用GRADE框架评估。六篇研究总体偏倚风险为低；Woodruff等研究因缺失结局数据、脱落率较高而存在部分疑虑；Chen和Qian以及Celik等研究因随机序列生成或分配隐藏不充分、偏离预期干预及选择性报告等问题被评为高风险。GRADE结果显示，总体FEV₁证据确定性为低，LTRA亚组为高级，LTB₄和MPO为中等，CRP和生活质量为极低，不良事件为低。

统计分析
研究使用Stata 17进行荟萃分析。连续性结局采用标准化均数差（SMD）及95%置信区间（95%CI）合并效应量。异质性以I²评估，25%、50%、75%分别对应低、中、高异质性。当p>0.1且I²<50%时采用固定效应模型（逆方差法），否则采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）。 meta分析的主要指标为FEV₁，并提取LTB₄与MPO数据；CRP、生活质量及不良事件因测量或报告方式差异进行定性总结。按药理类别（LTRA与合成抑制剂）及具体药物（孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、LTB019）进行亚组分析，并通过逐篇剔除研究进行敏感性分析。由于纳入试验数量有限，未进行漏斗图发表偏倚评价。

文献筛选结果与研究特征
检索共获得1125篇文献，去重后经标题摘要筛选、全文评估，最终纳入9项RCT，总样本量为506例。各研究样本量介于16至119例之间，干预药物包括孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通及LTRA候选药物LTB019等，疗程从2周到2个月不等。

FEV₁结局比较
六项研究报告了FEV₁。合并结果显示抗白三烯治疗可显著改善FEV₁（SMD=0.63，95%CI 0.15～1.11，p=0.01），但异质性显著（I²=83.09%，p<0.001），证据确定性为低。剔除Woodruff等研究后，异质性仍较高，提示异质性来源与药物作用机制差异及研究设计均有关。

LTRA亚组分析
亚组分析纳入五项关于LTRA的研究。在排除作用机制不同的LTB019后，异质性显著降低（I²=12.56%，p=0.33）。固定效应模型显示LTRA可显著改善FEV₁（SMD=1.00，95%CI 0.75～1.25，p<0.001），证据确定性为高级。进一步分析显示，孟鲁司特亚组效应显著（SMD=1.15，95%CI 0.83～1.47，p<0.001，高级确定性），扎鲁司特亚组亦显著（SMD=0.75，95%CI 0.35～1.16，p<0.001，中等确定性）。

LTB₄比较
两项研究报告了LTB₄水平。固定效应模型合并结果未显示统计学差异（SMD=-0.42，95%CI -0.96～0.12，p=0.13），证据确定性为中等。

MPO比较
两项研究报告了MPO水平。合并结果亦无统计学意义（SMD=-0.14，95%CI -0.65～0.36，p=0.57），证据确定性为中等。

C反应蛋白（CRP）效应
由于两项研究分别采用定量高敏CRP和半定量乳胶凝集法测量CRP，未能进行定量荟萃分析。Chen和Qian报告干预组hs-CRP显著降低，而Azargoon等未发现孟鲁司特与安慰剂组之间CRP阳性率存在差异。因此抗白三烯药物对系统性CRP的影响尚无定论，证据确定性为极低。

生活质量效应
两项研究评价了生活质量，分别采用GQOLI-74和圣·乔治呼吸问卷（SGRQ）。两项研究均显示孟鲁司特组生活质量评分显著优于安慰剂组，证据确定性为极低。

不良事件
四项研究报告了不良事件。总体上抗白三烯组与安慰剂组不良事件发生率无显著差异，其中三项研究显示两组发生率相当或均未报告事件，一项研究显示干预组不良反应发生率显著低于对照组。证据确定性为低。

讨论
本系统评价与荟萃分析显示，LTRA对COPD患者FEV₁具有统计学意义的改善作用，亚组间异质性较低，提示LTRA可能具有较为一致的治疗效应。然而，炎症标志物LTB₄、MPO及CRP均未显示一致的抗炎信号，表明白三烯通路阻断并未显著改变COPD全身或气道炎症。两项生活质量研究显示孟鲁司特可改善患者报告结局，提示肺功能改善可能部分转化为日常活动受益，但因研究数量少需谨慎解读。尽管FEV₁改善具有统计学意义，其临床意义仍受限于效应值较小及COPD气流受限的相对固定性；同时LTRA主要针对半胱氨酰白三烯介导的嗜酸粒细胞炎症，而COPD以中性粒细胞炎症为主，这种机制差异可能解释为何该类药物未被纳入GOLD标准治疗推荐。安全性方面，短期研究显示抗白三烯治疗未增加不良事件风险。研究局限性包括总样本量较小、纳入患者疾病严重程度及合并用药差异大、随访时间短、仅FEV₁能进行一致定量合并、部分研究偏倚风险较高以及总体证据确定性较低。

结论
本研究提示白三烯受体拮抗剂，尤其是孟鲁司特和扎鲁司特，可能轻度改善COPD患者的肺功能和生活质量，但齐留通未显示获益。鉴于样本量小、异质性高及随访时间短，这些发现仅为探索性结果，尚需大规模、长期、标准化的RCT进一步验证。在获得更强证据之前，临床医生不应将抗白三烯药物作为COPD的标准治疗选择；但若患者已因其他原因接受此类药物，现有短期证据提示其对COPD患者无明显害处。