厌氧原体属、己酸与白细胞介素经脑-肠轴参与伴神经系统受累的免疫球蛋白A血管炎

《Pediatric Research》：The involvement of Anaeroplasma, caproic acid, and interleukins through the brain-gut axis may contribute to IgAV with neurological involvement

　　

摘要背景
免疫球蛋白A血管炎（Immunoglobulin A vasculitis, IgAV）是儿童中最常见的系统性血管炎，可能累及中枢神经系统（central nervous system, CNS），但其机制尚不明确。

方法
为探究肠-脑轴相互作用，研究人员将伴或不伴神经系统受累的IgAV患儿及健康儿童的肠道微生物群移植至无特定病原体（specific pathogen-free, SPF）小鼠体内。随后结合脑电图（electroencephalogram, EEG）监测，对受体小鼠的微生物群、粪便短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）及血清细胞因子进行了分析。

结果
尖波仅出现在接受伴神经系统受累IgAV患儿菌群移植小鼠的EEG中。比较分析显示：与IgAV对照组相比，伴神经系统受累IgAV组（IgAV with neurological involvement, IgAVNI）中厌氧原体属（Anaeroplasma）富集（P＜0.05）；IgAVNI组己酸升高（P＜0.05）；IgAVNI组白细胞介素-1α（interleukin-1α, IL-1α）降低（P＜0.05）；且厌氧原体属与白细胞介素-17A（interleukin-17A, IL-17A）呈正相关（r＝0.94, P＝0.004）。

结论
肠道微生物群，尤其是厌氧原体属，可能经肠-脑轴触发IgAV相关CNS受累，其过程可能通过对己酸、IL-1α和IL-17A的调控共同介导。

该研究发表于《Pediatric Research》，聚焦儿童免疫球蛋白A血管炎（Immunoglobulin A vasculitis, IgAV）神经系统受累的肠-脑轴机制。IgAV是儿童最常见的系统性小血管炎，临床上可累及皮肤、关节、胃肠道及肾脏，少数患儿还可出现中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累，如头痛、惊厥、意识异常、视觉障碍，严重者甚至可表现为癫痫、共济失调和偏瘫。由于该并发症发生率较低，相关研究长期有限，其发病机制尚未明确。既往证据提示，IgAV存在肠道菌群失衡，而肠道微生物可通过神经、内分泌、代谢及免疫通路影响脑功能，从而形成脑-肠轴（gut-brain axis）这一双向调节网络。因此，阐明IgAV神经系统受累是否与特异性肠道菌群及其代谢物有关，具有重要理论与临床意义。

围绕这一问题，研究人员提出：IgAV伴神经系统受累可能并非仅是一般性炎症加重，而是对应一种特殊的肠道微生态特征。为验证该假设，研究人员将伴神经系统受累IgAV患儿、无神经系统受累IgAV患儿以及健康儿童的粪菌分别移植至无特定病原体（specific pathogen-free, SPF）小鼠，建立人源化菌群移植模型，并通过脑电图（electroencephalogram, EEG）观察神经电生理改变，进一步结合16S rRNA基因测序、短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）检测和血清细胞因子分析，系统评估肠道菌群—代谢物—免疫因子之间的关联。研究结果显示，仅接受伴神经系统受累IgAV患儿菌群移植的小鼠出现EEG尖波；该组小鼠肠道中厌氧原体属（Anaeroplasma）显著富集，粪便己酸升高，血清白细胞介素-1α（interleukin-1α, IL-1α）降低，且Anaeroplasma与白细胞介素-17A（interleukin-17A, IL-17A）呈强正相关。研究据此认为，肠道菌群尤其是Anaeroplasma，可能通过调控己酸、IL-1α与IL-17A，经脑-肠轴参与IgAV神经系统受累。

本研究主要方法包括：纳入14名受试者，其中无神经系统受累IgAV患儿5例、伴神经系统受累IgAV患儿4例、健康儿童5例，样本均来自联勤保障部队第900医院既往调查队列；将各组人粪便混合后行粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）至SPF小鼠；于FMT后第14天进行EEG检测；采集小鼠粪便开展16S rRNA基因V3–V4区扩增子测序与SCFAs气相色谱-质谱分析；采集血清测定IgA及多种细胞因子水平，并采用LEfSe和Spearman相关分析评估菌群、代谢物与免疫指标之间的关系。

研究结果可概括如下。

神经系统受累可在FMT后小鼠中观察到
研究人员对各组小鼠进行EEG检测，发现所有小鼠基础节律以6–8 Hz慢波为主，但仅IgAV伴神经系统受累菌群移植组出现尖波，比例为3/14。无神经系统受累IgAV组与健康对照组未见此类异常波形。该结果说明，来源于IgAV神经系统受累患儿的肠道菌群可在受体小鼠中诱导特异性神经电活动异常，支持肠道微生物通过脑-肠轴介导神经改变的可能性。

用于区分IgAVNI与IgAV及HC小鼠的肠道生物标志物鉴定
研究人员对FMT后小鼠粪便菌群进行LEfSe分析，发现IgAVNI组在科水平富集Anaeroplasmataceae，同时还富集Lachnospiraceae、Rikenellaceae和Odoribacteraceae；健康对照组富集Bifidobacteriaceae。在属水平，IgAVNI组最具特征性的富集菌为Anaeroplasma，而IgAV组则富集Roseburia、AF12、Odoribacte、Clostridium和Ruminococcus，健康组富集Bifidobacterium。进一步比较显示，IgAVNI组Anaeroplasma相对丰度显著高于IgAV组（P＜0.05）。这一结果提示，Anaeroplasma可能是IgAV神经系统受累相关的关键菌属标志物。

粪便SCFAs含量定量分析
研究人员比较各组小鼠FMT后粪便中SCFAs水平，发现IgAVNI组各类SCFAs整体较IgAV组呈升高趋势，其中己酸升高达到统计学显著性（P＜0.05），其余SCFAs差异无统计学意义。该结果表明，己酸可能是与IgAV神经系统受累相关的关键代谢物之一，并可能参与菌群与宿主神经免疫反应之间的信号转导。

小鼠血清指标水平分析
在免疫学指标方面，三组小鼠血清IgA水平无显著差异，提示总IgA水平并不能区分是否存在神经系统受累。细胞因子分析显示，IgAV组血清IL-1α显著高于IgAVNI组和健康组（P＜0.05）；IgAVNI组与IgAV组的IL-17A水平均高于健康组，具有统计学意义（P＜0.05）；其余IL-1β、IL-21、TNF-α、IL-6、IL-10等未见显著差异。IgAVNI组内相关分析显示，IL-1α与IL-6、IL-10呈正相关，IL-10与IL-6亦呈正相关，而IgA与各细胞因子均无显著相关性。该结果说明，神经系统受累更可能与特定炎症通路失衡相关，而非单纯由IgA总量变化驱动。

差异肠道菌群、SCFAs与血清指标的相关性分析
研究人员进一步聚焦IgAVNI组，分析Anaeroplasma、SCFAs及血清指标之间的关系。结果显示，Anaeroplasma与异戊酸呈负相关（r＝?0.88，P＝0.018），与异丁酸亦呈负相关（r＝?0.88，P＝0.018）；与其他SCFAs未见显著相关。菌群与血清指标相关分析中，Anaeroplasma与IgA无显著相关，但与IL-17A呈强正相关（摘要给出r＝0.94，P＝0.004）。此外，SCFAs与血清因子的分析显示，乙酸、丙酸、戊酸、异戊酸、异丁酸等与IL-6呈正相关。综合这些结果，研究支持Anaeroplasma可能通过影响SCFAs谱，尤其与己酸变化共同参与IL-17A相关炎症反应，从而作用于脑-肠轴。

讨论总结
论文讨论部分强调，IgAV神经系统受累机制长期不清，而本研究通过“人源菌群移植—神经电生理表型—菌群与代谢物联合分析”的路径，将既往描述性关联推进到功能验证层面。研究人员认为，FMT后仅IgAVNI组小鼠出现EEG尖波，提示神经电异常具有可传播的微生物学基础。Anaeroplasma在IgAVNI组中特异性富集，且其与IL-17A高度正相关，使其成为最值得关注的候选致病菌属。与此同时，IgAVNI组己酸显著升高，IL-1α显著降低，提示代谢和免疫通路均可能参与其中。讨论中指出，己酸在既往研究中被证明可促进T_H1和T_H17细胞分化并抑制Treg细胞发育，而IL-17A作为T_H17细胞核心效应分子，与慢性炎症和自身免疫病理密切相关，因此“Anaeroplasma–己酸–IL-17A”轴具有潜在机制意义。另一方面，IL-1α下降可能提示其在IgAV神经系统受累中具有复杂作用，可能涉及神经保护性反应减弱。研究同时指出，该结论仍受样本量小、缺乏配对人群微生物组/代谢组数据、未进行脑组织病理学和脑内细胞因子检测、未直接在人类本队列中完成16S rRNA测序验证等限制，需要在更大独立队列和更深入功能实验中进一步确认。

研究结论部分可译为：
总之，本研究旨在通过实验检验伴神经系统受累IgAV患者的肠道微生物群是否能够将神经表型传递给受体小鼠。研究人员收集了伴神经系统受累IgAV患儿的临床资料和粪便样本，分析其临床特征，并通过FMT将肠道微生物移植至小鼠。值得注意的是，受体小鼠出现了与人类供体相似的脑电图改变，表明神经系统变化可通过肠道菌群移植诱导。进一步地，研究鉴定出Anaeroplasma为接受IgAVNI菌群小鼠中富集的特征性肠道微生物，其可能通过调节己酸和IL-17A介导神经系统变化，但其精确机制仍需进一步开展针对性研究。