综述：无心脏内血栓的左心室收缩功能障碍缺血性卒中高危患者的管理：美国心脏协会科学声明

《Stroke》：Management of Patients at Risk of Ischemic Stroke With Left Ventricular Systolic Dysfunction in the Absence of Intracardiac Thrombus: A Scientific Statement From the American Heart Association

　　

左心室（left ventricular, LV）收缩功能障碍（本文定义为LV射血分数≤40%或左室壁运动异常）在缺血性卒中患者中常见。尽管在未检出血栓的左心室功能障碍患者中，新发及复发性栓塞性卒中的风险均有所增加，但支持此类患者常规抗凝治疗的数据仍有限。本科学声明旨在总结左心室功能障碍患者新发与复发性卒中风险的最新证据，并提出卒中后该人群管理的最佳实践建议。研究人员对随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）二次分析进行了叙述性总结和荟萃分析，比较了抗凝与非抗凝策略的结局。结果表明，虽然抗凝可降低无血栓左心室功能障碍患者的新发卒中风险，但用于一级卒中预防时，相较于非抗凝策略并无净获益。对于合并卒中与左心室功能障碍的患者，抗凝可能与复发性卒中风险降低相关，且与抗血小板治疗相比可能具有净获益。此类患者的抗凝决策应基于个体化评估，通过患者与医疗专业人员之间的共同决策讨论风险与获益，并加强心脏病学与神经病学临床医师的多学科协作，以优化心脏与脑健康。左心室功能障碍作为可修饰的卒中危险因素及治疗靶点，仍需未来研究进一步阐明。

**方法（Methods）**

本声明除对左心室收缩功能障碍的抗凝治疗进行叙述性总结外，还采用多层逆方差加权贝叶斯荟萃分析（multilevel inverse variance weighted Bayesian meta-analysis），对公开发表的RCT二次分析数据进行定量汇总，估计抗凝与单纯抗血小板治疗相比，在左心室收缩功能障碍参与者中以缺血性卒中发生时间为主要结局的风险比（hazard ratio, HR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。一级预防试验包括WARCEF、COMMANDER HF和COMPASS，共7803例患者；因WASH、WATCH和HELAS未报告缺血性卒中发生时间的分析结果而被排除，以聚焦抗凝与抗血小板治疗比较的HR估计值。二级预防研究包括NAVIGATE ESUS和ARCADIA二次分析，共667例患者。由于各试验对卒中等事件的报告口径不一，多数事件仍为缺血性卒中；固定效应荟萃分析分别在一级与二级研究中估算平均HR。所有模型均使用Stan拟合。

**左心室收缩功能障碍与卒中风险的流行病学**

各种研究对左心室收缩功能障碍的定义不一。TOAST分类将心房心肌梗死（<4周）、扩张型心肌病和左心室无运动节段列为高风险栓塞来源；而充血性心力衰竭、左心室低运动节段及亚急性心肌梗死（>4周、<6个月）则列为中等风险。Causative Classification of Stroke将慢性心肌梗死后左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<28%或有症状心衰且EF<30%归为心源性栓塞来源。ASCOD分类系统将LVEF<35%或左心室室壁瘤视为潜在因果关联。NOMAS研究证实，在多民族人群中LVEF≤40%与卒中风险增加相关。

鉴于文献中定义异质性及阈值差异，本声明采用包容性定义：LVEF≤40%，或存在中至重度左心室壁运动异常（wall motion abnormality, WMA），表现为无运动、运动障碍或室壁瘤化，或两者并存。本声明仅纳入无心房颤动（atrial fibrillation, AF）、无心脏内血栓、无心室辅助装置、无机械心脏瓣膜及其他明确抗凝指征的患者。STICH和ISCHEMIA试验中核心超声心动图判读与社区判读对LVEF和WMA的一致性约为80%，这可能限制研究结果的外部真实性。NAVIGATE ESUS及多中心观察性注册研究中，左心室收缩功能障碍指标由研究者从临床超声心动图报告中提取，更接近真实临床情境。

**识别左心室收缩功能障碍及评估左心室血栓的心脏影像学手段**

对疑似心源性栓塞的卒中患者，经胸超声心动图（transthoracic echocardiography, TTE）是常规结构性影像检查，可识别左心室整体低运动及节段性WMA。超声增强剂（ultrasound enhancing agent, UEA）有助于改善声窗不佳患者的心内膜边界显示；若UEA仍显像不足，可行心脏计算机断层扫描或心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）评估左心室收缩功能。TTE也是评估左心室血栓的一线影像手段，但其敏感性中等，尤其在无前壁ST段抬高型心肌梗死或未使用UEA时。食管超声心动图对左心室心尖的显示常不佳。钆延迟增强CMR检测左心室血栓的敏感性高于TTE（即使使用UEA），是TTE不确定或临床高度怀疑但TTE未见血栓时的首选检查。

本声明的专家共识建议：对缺血性卒中、窦性心律且左心室收缩功能障碍（LVEF≤40%或任何WMA）的患者，若UEA可用且无禁忌，应使用UEA评估左心室血栓。该建议扩展了美国超声心动图学会（American Society of Echocardiography）指南的适用范围。

**急性缺血性卒中患者中左心室收缩功能障碍的患病率与病因**

急性缺血性卒中患者中左心室收缩功能障碍并不少见。一项纳入14338例卒中患者的多中心研究显示，LVEF≤40%的合并患病率约为5.0%；另有研究报道患病率为7%–14%。采用CMR的HEBRAS研究发现，近25%的缺血性卒中患者LVEF<50%。随着心血管治疗进步，左心室功能障碍患者存活时间延长，卒中相关残疾累积增加，因此优化二级预防具有重要公共卫生意义。

就病因而言，一项美国国家住院样本研究表明，急性缺血性卒中合并心肌病患者中，约三分之一为缺血性心肌病，三分之二为非缺血性（依次为扩张型、肥厚型、应激性/Takotsubo型及药物性）。区域WMA多与缺血性冠脉病变相关，但也可由浸润、炎症、肥厚或应激所致。全身性左心室功能障碍还可能由酒精使用障碍、可卡因滥用、营养缺乏等引起；对新发左心室功能下降者，还应考虑卒中-心脏综合征（stroke-heart syndrome），即中枢神经系统自主调控紊乱导致的神经源性心肌损伤，尤其右侧岛叶受累时，可从肌钙蛋白轻度升高到Takotsumo心肌病、心律失常等不同程度表现。

**左心室功能障碍与缺血性卒中风险的关联**

流行病学研究证实左心室功能障碍与卒中之间存在因果关系。SAVE试验显示，LVEF每降低5%，卒中风险增加18%。一项纳入LVEF<35%–40%患者的荟萃分析显示，无AF患者的卒中发生率与未抗凝AF患者相近。COMMANDER HF试验中未接受利伐沙班治疗者的年卒中发生率约为1.68%。Norfolk与Norwich卒中及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）登记研究发现，窦性心律合并心衰患者的复发性卒中风险较无AF或心衰者高33%。NOMAS研究中，轻中度LVEF下降者卒中风险显著升高。除EF降低外，WMA本身也独立增加缺血性卒中风险。隐匿性心肌梗死同样与栓塞样脑梗死相关。

机制上，左心室功能障碍通过血流动力学改变、心内膜损伤及凝血通路激活促发血栓形成。患者循环中纤维蛋白肽A、纤维蛋白原、血管性血友病因子、D-二聚体等促栓及内皮激活标志物水平升高。

**左心室功能障碍相关缺血性卒中的特征**

左心室功能障碍相关卒中的神经影像学特点与AF所致心源性栓塞相似，常表现为多发梗死、前后循环分布及直径>2 cm的皮质下栓塞灶。合并LVEF下降的患者更可能被归类为原因不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source, ESUS），且较少合并同侧颈动脉粥样硬化。此类患者症状更重、梗死体积更大，卒中后死亡率近2倍于无心衰者。

**抗栓治疗策略：一级预防试验的启示**

HELAS、WARCEF、WASH和WATCH等一级预防RCT比较了华法林与抗血小板治疗在射血分数降低心衰伴窦性心律患者中的疗效。主要复合终点多包括缺血性卒中、颅内出血和全因死亡，结果显示华法林无净获益，且大出血风险更高。COMMANDER HF试验在LVEF≤40%、冠心病伴窦性心律患者中也未显示利伐沙班优于安慰剂的复合终点获益。COMPASS试验对LVEF<40%的冠心病或外周动脉病患者进行亚组分析，同样未发现低剂量利伐沙班联合阿司匹林在心血管死亡、卒中或心肌梗死复合终点上优于阿司匹林。

这些试验未显示净获益，主要因为主要终点中全因死亡占比高，稀释了抗凝对卒中的治疗效果；同时出血风险增加，且一级预防中卒中发生率较低。WARCEF试验中既往卒中史患者的卒中复发风险约为无卒中史者的3倍。因此，CHA₂DS₂-VASc评分可能有助于估计此类患者的卒中风险。

**一级预防卒中风险汇总估计**

尽管一级预防试验的主要复合终点为中性结果，抗凝治疗在卒中二级终点上总体显示出显著降低。一项对华法林一级预防试验的荟萃分析显示，抗凝使卒中或体循环栓塞风险降低52%。本声明更新的荟萃分析纳入WARCEF、COMMANDER HF和COMPASS，结果显示抗凝对卒中预防的获益持续存在（HR 0.61，95% CI 0.46–0.77）。

**二级预防试验的二次分析**

迄今仅有两项RCT为卒中合并左心室收缩功能障碍的二级抗凝治疗提供疗效估计。NAVIGATE ESUS试验将ESUS患者随机分配至利伐沙班或阿司匹林组，总体未显示获益；但针对502例左心室收缩功能障碍患者的二次分析显示，利伐沙班与阿司匹林相比，卒中或体循环栓塞风险降低64%（HR 0.36，95% CI 0.14–0.93），主要出血事件数值上有所增加。ARCADIA试验对合并左心房心脏病和左心室收缩功能障碍的隐源性卒中患者进行二次分析，结果显示阿哌沙班较阿司匹林显著降低复发性缺血性卒中风险（HR 0.24，95% CI 0.07–0.87），大出血事件未见明显增加。

**二级预防卒中风险汇总估计**

将NAVIGATE ESUS和ARCADIA两项研究汇总后，抗凝与复发性卒中风险降低68%相关（HR 0.32，95% CI 0.17–0.58）。

**观察性二级预防研究**

与RCT二次分析结果倾向抗凝不同，观察性队列研究结果一致性较差。CASPR研究纳入309例左心室功能障碍的隐源性卒中患者，结果显示抗凝较抗血小板治疗复发性缺血性卒中风险降低78%（校正HR 0.22），且复发性卒中、大出血或死亡的复合终点风险也降低（校正HR 0.35）。然而，GWTG数据库分析未发现抗凝显著降低复发性卒中，反而观察到1年死亡及全因出血风险增加，但该研究采用国际疾病分类编码定义的“心衰”可能包含射血分数保留者，存在局限性。另一项单中心研究也未发现抗凝与抗血小板治疗在复合终点上的显著差异，但死亡事件占比较高，可能稀释了抗凝对栓塞事件的获益。

**抗栓二级预防的治疗考量**

对于窦性心律、左心室收缩功能障碍、无AF或其他明确卒中机制的缺血性卒中患者，建议通过个体化和共同决策来决定是否启动抗凝，这与AHA/美国卒中协会二级预防指南中的2b类推荐、B-R级证据一致。建议至少先进行增强TTE、心脏CT或心脏磁共振检查，以排除可治疗的心脏内血栓。若未发现血栓，某些影像特征仍可提示左心室血栓形成高风险：左心室致密化不全、左心室内自发性超声显影等。这些高危影像标志物的负荷可在个体化基础上为心脏病专家是否推荐口服抗凝提供参考。

若选择抗凝，建议优先选用直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant, DOAC）阿哌沙班或利伐沙班（按AF剂量），而非华法林，主要因其使用便捷、药物相互作用少、相关临床研究证据充分且安全性较好。除非合并急性冠脉综合征等情况，否则在抗凝基础上额外加用抗血小板药物治疗获益有限，且出血风险显著增加。临床决策时还需评估出血史、贫血、血小板减少及肾功能等因素。若不推荐使用抗凝，则应按指南采用抗血小板治疗进行二级预防。

**卒中后抗凝启动时机**

左心室功能障碍且无血栓患者的日复发性卒中风险尚不明确，但总体较低。NAVIGATE ESUS二次分析显示，左心室功能障碍患者随机化后30天内复发性卒中<2%。参考AF领域的CATALYST荟萃分析，卒中后4天内启动口服抗凝可降低复发性缺血性卒中风险，且不显著增加症状性颅内出血或重大颅外出血风险。对于左心室功能障碍患者，抗凝启动时机应个体化，综合评估卒中严重程度、梗死范围、出血转化程度及其他颅内出血风险因素。

**未来方向：左心室收缩功能障碍的心源性栓塞风险分层**

左心室功能障碍的表型谱广泛，包括射血分数保留但存在WMA的患者，需进一步明确不同影像特征与卒中风险及抗凝反应性的关系。血液生物标志物如B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide, BNP）、N末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）及中段心房钠尿肽前体（midregional proatrial natriuretic peptide, MR-proANP）在预测左心室功能障碍患者心源性栓塞风险中的作用尚未明确。人工智能辅助心电图或超声心动图模型预测AF及血栓风险亦值得进一步探索。

**其他管理要点**

对合并射血分数降低心衰的缺血性卒中患者，应启动指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT），包括β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂及钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在内的“四联疗法”，可显著改善LVEF并降低死亡率，也可能减少新发AF，从而潜在降低卒中风险。

对窦性心律的左心室功能障碍卒中患者，建议进行延长心电监测以发现阵发性AF。WARCEF和COMMANDER HF研究均观察到一定比例的新发AF；STROKE AF研究亦提示心衰是AF检出率的独立预测因素。当前指南推荐对适合抗凝的卒中后窦性心律患者提供延长心电监测。

建议由心血管内科参与急性缺血性卒中合并左心室功能障碍患者的管理，综合评估超声心动图特征、近期心肌梗死史及出血风险，共同决定是否启动抗凝或进一步行高级心脏影像检查。管理还应涵盖GDMT、血运重建、植入式心脏复律除颤器、血压目标等，以实现心脏与脑健康的整体优化。本声明提出了ABCLVD整合管理路径，即“避免卒中（Avoid stroke）”“改善功能状态（Better functional status）”和“合并症与心血管危险因素管理（Comorbidities and cardiovascular risk factor management）”三大核心，强调多学科协作与个体化治疗。

**结论**

现有证据支持左心室收缩功能障碍与缺血性卒中风险之间存在独立关联，既往卒中患者的复发风险更高。一级预防试验显示抗凝可降低新发卒中风险，但因卒中发生率较低、死亡及出血事件较多，尚未确立净获益。二级预防研究显示抗凝与复发性卒中风险降低相关，但尚缺I类证据支持单一策略。未来需要开展专门RCT进一步验证。无论是否选择抗凝，均应全面评估左心室功能障碍的病因及合并AF等心律失常，并通过血管神经病学、心脏病学、药学等多学科协作实施个体化、目标导向的治疗。