《Journal of the American Heart Association》：Long‐Term Outcomes of Glucagon‐Like Peptide‐1 Receptor Agonists in Patients With Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes
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摘要
背景
外周动脉疾病（PAD）影响全球超过2.36亿人，尤其常见于2型糖尿病患者。胰高血糖素样肽‐1（GLP‐1）受体激动剂（RA）具有心血管和肾脏获益，但其对PAD特异性结局的影响尚未得到充分研究。本研究评估了该人群中GLP‐1 RA对长期不良结局
摘要
背景
外周动脉疾病（PAD）影响全球超过2.36亿人，尤其常见于2型糖尿病患者。胰高血糖素样肽‐1（GLP‐1）受体激动剂（RA）具有心血管和肾脏获益，但其对PAD特异性结局的影响尚未得到充分研究。本研究评估了该人群中GLP‐1 RA对长期不良结局的影响。
方法
研究人员采用TriNetX平台开展一项回顾性队列研究，纳入时间为2010年1月1日至2025年1月1日，纳入同时患有PAD和2型糖尿病且接受GLP‐1 RA或二甲双胍治疗的患者，排除近期发生心血管事件、终末期肾病或既往截肢者。采用倾向评分匹配（propensity score matching）以校正混杂因素。5年结局包括死亡、心肌梗死、住院、卒中、血运重建、截肢、透析、主要不良心血管事件（MACE）及主要不良肾脏事件（MAKE）。
结果
匹配后，在总体PAD队列中每组纳入2133例患者。5年时，与对照组相比，GLP‐1 RA治疗与更低的死亡率（10.31% 比 14.49%；风险比[HR]，0.74 [95% CI，0.62–0.88]；P=0.0005）、住院率（69.3% 比 74.7%；HR，0.87 [95% CI，0.81–0.94]；P=0.0002）、血运重建率（4.69% 比 7.27%；HR，0.64 [95% CI，0.50–0.82]；P=0.0004）、大截肢率（2.30% 比 4.36%；HR，0.52 [95% CI，0.37–0.74]；P=0.0002）和小截肢率（4.03% 比 6.42%；HR，0.63 [95% CI，0.48–0.83]；P=0.0007）相关。两组在主要不良心血管事件、心肌梗死、卒中和主要不良肾脏事件方面相似。
结论
在PAD合并2型糖尿病患者中，GLP‐1 RA与更低的死亡、大截肢、血运重建和住院发生率相关。这些发现支持在这一高危人群中优先考虑使用GLP‐1 RA，以改善肢体特异性和心血管结局。
这篇发表于《Journal of the American Heart Association》的研究聚焦于外周动脉疾病（PAD）与2型糖尿病（T2D）并存这一高危临床状态。PAD是全身动脉粥样硬化在下肢血管床的重要表现，患病负担巨大，且随人口老龄化持续上升。糖尿病不仅显著增加PAD发生风险，还与血运重建、急性肢体缺血、大截肢等肢体不良事件增加密切相关。现有PAD药物治疗主要集中于降低主要不良心血管事件（MACE），对改善肢体特异性结局和长期功能状态的直接证据有限。近年来，胰高血糖素样肽‐1（GLP‐1）受体激动剂（RA）已在降糖、减重、心血管和肾脏保护方面显示广泛价值，但其在PAD尤其是肢体结局方面的长期真实世界证据仍不足。尽管STRIDE试验证实了司美格鲁肽可改善症状性PAD合并T2D患者的步行能力、症状和生活质量，但该试验并未针对死亡、截肢或外周血运重建等硬终点提供充分效能。因此，开展本研究的必要性在于：明确GLP‐1 RA是否能够在真实世界中为PAD合并T2D患者带来长期生存与保肢获益，并进一步评估其在不同临床亚群中的一致性。
研究人员基于全球联邦式电子病历研究网络TriNetX，开展了大规模回顾性队列研究，比对GLP‐1 RA与二甲双胍暴露患者的5年临床结局。研究显示，在总体PAD队列中，GLP‐1 RA治疗与全因死亡、全因住院、血运重建、大截肢和小截肢风险显著下降相关，而心肌梗死、卒中、MACE和主要不良肾脏事件（MAKE）差异不显著。进一步分层后，在慢性肢体威胁性缺血（CLTI）亚组中，上述获益更为明显；在跛行亚组中，死亡、住院和大截肢亦显示下降。总体上，研究支持GLP‐1 RA不仅可能具有代谢调控作用，也与重要的肢体保护和长期预后改善相关，对PAD合并T2D这一高危人群的治疗策略具有现实意义。
研究所用主要技术方法较为明确。研究数据来源于TriNetX平台，时间范围为2010年1月1日至2025年1月1日，纳入成年PAD合并T2D患者。暴露组定义为门诊首次处方GLP‐1 RA者，对照组为无GLP‐1 RA处方记录且在门诊接受二甲双胍处方者；两组均要求研究期内至少有5次相应处方记录。研究排除了索引日前2个月内急性心肌梗死、卒中、终末期肾病，以及既往大/小截肢患者。采用1:1倾向评分匹配（propensity score matching），基于40项协变量平衡人口学特征、合并症和药物使用；结局分析采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间。研究还进行了CLTI、间歇性跛行以及体重指数（BMI）分层分析。
研究结果
Baseline Characteristics
研究首先比较了PAD总体队列、CLTI亚组和跛行亚组的基线特征。匹配前，GLP‐1 RA使用者整体更年轻，但心血管代谢共病负担更高，且心血管及降糖药物使用更频繁，提示其基础风险更重。经1:1倾向评分匹配后，总体PAD队列两组各2133例，跛行队列各465例，CLTI队列各2390例。匹配后所有变量的标准化均值差（SMD）均<0.1，说明人口学、合并症谱和药物使用已实现良好平衡，为后续结局比较提供了可比基础。
Overall Cohort With PAD
在总体PAD匹配队列中，5年随访显示GLP‐1 RA治疗与多个关键结局下降相关。研究人员通过Cox比例风险分析发现，全因死亡风险由14.49%降至10.31%，HR为0.74；全因住院由74.73%降至69.29%，HR为0.87。肢体相关结局方面，血运重建由7.27%降至4.69%，HR为0.64；大截肢由4.36%降至2.30%，HR为0.52；小截肢由6.42%降至4.03%，HR为0.63。相对而言，心肌梗死、卒中、MACE和MAKE在两组间无显著差异。该部分结果说明，在PAD合并T2D总体人群中，GLP‐1 RA的关联获益主要体现于死亡、住院及肢体不良事件，而非传统心脑血管复合终点。
Patients With PAD With BMI ≥30
在BMI≥30的PAD患者中，GLP‐1 RA与住院风险和小截肢风险降低相关。具体而言，住院率由76.64%降至66.57%，HR为0.79；小截肢率由5.32%降至2.80%，HR为0.56。再血运重建、大截肢、心肌梗死、卒中及复合终点并未观察到显著差异。该结果提示，在肥胖PAD患者中，GLP‐1 RA的部分获益可能更易显现，尤其体现在住院与较轻度肢体结局上。
Patients With PAD With BMI <30
在BMI<30的PAD患者中，由于大截肢事件数<10，相关结局被平台隐去。研究未发现GLP‐1 RA与死亡、心肌梗死、卒中、血运重建、MACE或MAKE存在统计学显著差异。住院风险虽呈下降趋势，但未达到统计学显著性。该结果显示，在非肥胖患者中，效应方向未必相反，但受事件数和统计效能限制，显著性证据较弱。
Subgroup With Chronic Limb‐Threatening Ischemia
在CLTI这一基线风险最高的亚组中，GLP‐1 RA相关获益更突出。研究显示，死亡率由11.63%降至8.24%，HR为0.71；住院率由69.83%降至65.82%，HR为0.83；血运重建由4.18%降至2.93%，HR为0.68；大截肢由4.81%降至3.14%，HR为0.63；小截肢由8.49%降至6.44%，HR为0.73。心肌梗死、卒中及MACE无显著差异，但MAKE略高于对照组，7.03%比5.57%，HR为1.27。该部分结果表明，在重症PAD表型中，GLP‐1 RA与保肢和降低死亡、住院风险的关联更为稳定，但肾脏复合结局未显示一致受益。
CLTI With BMI ≥30
在BMI≥30的CLTI患者中，GLP‐1 RA与死亡、住院、血运重建、大截肢和小截肢风险均降低相关。死亡率由13.51%降至8.66%，住院率由66.84%降至59.31%，血运重建由3.72%降至1.99%，大截肢由4.85%降至2.34%，小截肢由8.31%降至6.06%。其他结局无显著差异。该结果强化了在肥胖且病情更重的CLTI患者中，GLP‐1 RA可能具有较强临床相关性的肢体保护效应。
CLTI With BMI <30
在BMI<30的CLTI患者中，GLP‐1 RA与死亡和住院风险降低相关，分别表现为7.98%比13.15%以及58.45%比66.67%。但心肌梗死、卒中、血运重建、截肢、MACE和MAKE差异未达显著，部分结局因事件不足被隐去。说明即使在非肥胖CLTI人群中，生存和住院结局仍可见一定获益方向，但其他终点证据较有限。
Subgroup With Claudication
在跛行亚组中，GLP‐1 RA同样与若干重要结局下降相关。死亡率由16.77%降至10.32%，HR为0.62；住院率由81.08%降至74.41%，HR为0.80；大截肢率由4.95%降至2.15%，HR为0.43。心肌梗死、卒中、血运重建、小截肢、MACE和MAKE无显著差异。该结果提示，GLP‐1 RA的潜在获益并不局限于晚期缺血患者，在较早期的症状性PAD中也可能体现于生存和重度肢体事件风险下降。
Claudication With BMI ≥30
在BMI≥30的跛行患者中，GLP‐1 RA与住院率下降相关，66.67%比75.00%，HR为0.70。若干结局包括大截肢和小截肢因事件数<10而无法报告。死亡、心肌梗死、卒中、血运重建、MACE和MAKE未见显著差异。
Claudication With BMI <30
在BMI<30的跛行患者中，多项结局包括心肌梗死、卒中、血运重建以及全部截肢指标因事件过少被隐去。研究未观察到死亡、住院、MACE或MAKE的显著差异。这一部分主要反映样本与事件数受限，导致结论较为谨慎。
讨论部分总结
讨论指出，PAD患者本身即面临较高的心血管和肢体事件风险，合并T2D后风险进一步放大，而现有治疗在直接改善肢体结局方面仍不充分。本研究在大规模真实世界数据中发现，GLP‐1 RA与死亡、住院、血运重建及截肢风险下降相关，且在CLTI患者中表现更为突出，从而将GLP‐1 RA的潜在价值从降糖、减重和一般心血管保护扩展到PAD特异性结局。研究同时认为，这些结果与STRIDE试验所观察到的功能改善相衔接：若步行能力、症状和生活质量改善能够延续，可能进一步转化为长期的保肢和生存获益。BMI分层分析提示，肥胖患者中统计学信号更强，但非肥胖亚组的事件数限制了判断。对于肾脏结局，本研究未能重复其他试验中观察到的保护效应，作者认为这可能与纳入人群肾功能基线较好以及研究考察的是GLP‐1 RA类效应而非单一药物有关。作者还强调，本研究为回顾性观察设计，仍存在编码误差、未测量混杂、依从性和剂量变化无法完全评估、部分亚组事件受隐私规则限制等局限，因此不能据此建立因果关系。
研究结论翻译
GLP‐1 RA传统上多从降糖和降低心血管风险的角度加以认识，而当前证据提示，应将其进一步视为具有直接血管与功能获益潜力的治疗药物。STRIDE研究已经证实其能够改善功能状态和生活质量，而本研究数据显示，GLP‐1 RA与死亡率及肢体相关终点发生率降低显著相关。近期美国心脏病学会（American College of Cardiology）关于体重管理与心血管健康的共识声明甚至建议，在尝试生活方式干预之前即可考虑使用GLP‐1 RA。类似地，本研究结果强烈提示，在PAD尤其合并T2D的患者管理中，应优先考虑GLP‐1 RA。
