血脑屏障破坏与血管内取栓转运前评估及其对大血管闭塞性急性缺血性卒中临床预后的影响

《Neurology》：Blood-Brain Barrier Disruption Before Interhospital Transfer for Thrombectomy and Clinical Outcome

　　

摘要：在急性缺血性卒中伴大血管闭塞（acute ischemic stroke with large vessel occlusion, AIS-LVO）患者中，院间转运至行血管内治疗（endovascular therapy, EVT）期间存在理想的治疗时间窗，可在此窗口内评估神经保护策略并使药物在再灌注前有充分暴露时间。研究人员旨在确定在AIS-LVO患者院间转运前行灌注MRI评估的血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏是否与24小时出血转化（hemorrhagic transformation, HT）及3个月功能预后相关。在这项多中心回顾性研究中，研究人员纳入了从4家法国初级卒中中心（primary stroke center, PSC）转运至高级卒中中心（comprehensive stroke center, CSC）接受EVT评估的前循环AIS-LVO患者，所有患者在PSC转运前均完成基线MR灌注成像。BBB破坏通过灌注源图像上钆剂渗漏导致的信号百分比变化进行量化。平均渗透性异常（mean permeability derangement, MPD）定义为缺血核心区内所有渗透性值超过预设阈值的体素的平均值。主要终点为24小时随访影像上任一脑实质内出血转化（intraparenchymal HT）。采用多变量混合二分类logistic回归分析MPD与HT之间的关联。共纳入289例患者：中位年龄74岁（四分位距63–81），49%为女性，中位美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分13分（7–19），最后正常时间至PSC影像中位时间2.5小时（1.7–4.7），中位缺血核心体积为17 mL（0–40）。71%的患者在转运前接受静脉溶栓，71%最终接受了EVT。PSC影像至CSC到达的中位时间为3.3小时（2.6–3.8）。24小时任一HT发生率为45%（129例）。多变量分析显示，校正核心体积、血糖水平、闭塞部位、发病至影像时间及是否行EVT后，MPD ≥3%与任一HT独立相关（校正比值比[adjusted odds ratio, OR] 6.58；95%置信区间[CI] 2.84–15.22；p < 0.001）。MPD ≥3%与脑实质血肿（parenchymal hematoma, PH；校正OR 3.31；95% CI 1.48–7.41；p = 0.004）及不良3个月功能预后（改良Rankin量表[modified Rankin Scale, mRS]评分3–6分；校正OR 3.13；95% CI 1.38–7.09；p = 0.006）亦存在相似关联。结论：AIS-LVO患者转运前灌注MRI所示BBB破坏与24小时HT及3个月不良功能预后相关。该发现凸显了BBB破坏在EVT院间转运早期风险分层中的潜在价值，并为前瞻性评估以BBB为靶点的神经保护策略提供了依据。

论文解读：血脑屏障破坏与血管内取栓转运前评估及其对大血管闭塞性急性缺血性卒中临床预后的影响

本研究发表于《Neurology》。

研究背景与目的

尽管当前血管内取栓（endovascular therapy, EVT）治疗前循环大血管闭塞性急性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion, AIS-LVO）可使近90%患者成功再通，仍有约半数患者3个月功能预后不良。术后出血转化（hemorrhagic transformation, HT）是重要原因之一，任一HT发生率可达25%–50%，其中脑实质血肿（parenchymal hematoma, PH）与不良预后密切相关。目前缺乏可靠的术前HT预测标志物。约70%的AIS-LVO患者首诊于初级卒中中心（primary stroke center, PSC）并需院间转运至高级卒中中心（comprehensive stroke center, CSC）行EVT，转运耗时通常>2小时，构成独特的治疗时间窗。既往研究表明EVT前在CSC行灌注MRI评估的血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏与HT相关，但在PSC转运前数小时评估BBB破坏是否仍具预测价值尚不清楚。本研究旨在明确PSC转运前灌注MRI所测BBB破坏能否预测24小时HT及3个月功能预后，以期为早期风险分层及BBB靶向神经保护试验提供依据。

主要技术方法概述

研究人员基于法国PERFIMAGE多中心回顾性结合前瞻性登记队列，纳入2015–2023年间从4家PSC经MRI（含对比增强灌注加权成像perfusion-weighted imaging, PWI）首诊、证实前循环颅内颈内动脉（intracranial internal carotid artery, ICA）或大脑中动脉M1/M2段闭塞、并转运至2家CSC评估EVT的AIS-LVO连续患者，要求基线PWI质量合格且有24小时随访影像。BBB通透性通过PWI源图像经到达时间校正后计算血流无关的K2′值（反映钆渗漏致信号丢失百分比），以缺血核心（RAPID软件自动生成表观弥散系数apparent diffusion coefficient, ADC <620×10^?6mm²/s）内渗透率≥2%体素的均值定义为平均渗透性异常（mean permeability derangement, MPD）。HT按Heidelberg出血分类由盲法评估，主要终点为24小时任一脑实质内HT（出血性梗死hemorrhagic infarction, HI 1/2型或PH 1/2型或远隔脑实质血肿remote parenchymal hematoma, rPH），次要终点含PH及3个月改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）3–6分。统计分析采用多变量混合二分类logistic回归（PSC为随机效应），校正核心体积、血糖、闭塞部位、最后正常至成像时间及是否行EVT，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、DeLong检验及净重分类指数（Net Reclassification Index, NRI）评估增量预测价值，另对成功再通亚组行敏感性分析。

研究结果

Study Population（研究人群）

最终纳入289例，排除122例主要为缺失/劣质PWI数据。中位年龄74岁，中位NIHSS 13分，ICA闭塞18%、M1 59%、M2 23%，中位核心体积17 mL，71%接受静脉溶栓，71%最终行EVT（其中89%成功再通）。PSC影像至CSC到达中位时间3.3小时。中位MPD为4.2%；按Youden指数确定的任一HT最佳MPD界值为≥3%（占69%），PH最佳界值为≥4%（占53%）。MPD越高者NIHSS、血糖、近端闭塞率、核心体积及低灌注越重。

Pretransfer Characteristics Associated With Any HT（转运前特征与任一出血转化的关联）

24小时任一HT发生率为45%（129例），其中出血性梗死55%、PH 45%。单因素分析示HT组NIHSS更高、血糖更高、更近端闭塞、核心及Tmax>6 s/Tmax>10 s体积更大、低灌注强度比（hypoperfusion intensity ratio, HIR = Tmax>10 s体积/Tmax>6 s体积）更高、MPD更高（HT组中位MPD 5.1% vs 无HT组3.0%, p<0.01），MPD≥3%者在HT组中占92%。多变量分析显示MPD每升高1%校正OR 1.19（95% CI 1.08–1.32, p<0.001），MPD≥3%校正OR 6.58（95% CI 2.84–15.22, p<0.001）；加入MPD后模型ROC曲线下面积（area under the ROC curve, AUC-ROC）从0.803升至0.834（p=0.015），NRI=0.152（p=0.020）。成功再通亚组（n=224）结果一致。

Pretransfer Characteristics Associated With Parenchymal Hematoma（转运前特征与脑实质血肿的关联）

PH发生率20%（58例）。单因素分析PH组MPD更高（中位5.3% vs 3.8%, p<0.01），MPD≥4%在PH组中占81%。多变量分析MPD每升高1%校正OR 1.14（95% CI 1.04–1.25, p=0.006），MPD≥4%校正OR 3.31（95% CI 1.48–7.41, p=0.004），成功再通亚组结果一致。

Relationship Between 3-Month Functional Outcome and MPD or HT（3个月功能预后与MPD或HT的关系）

277例（96%）有3个月mRS，44%为不良预后（mRS 3–6）。MPD≥3%独立预测不良预后（校正OR 3.13, 95% CI 1.38–7.09, p=0.006）。以无HT为参照，出血性梗死校正OR 4.01（95% CI 1.86–8.64），PH校正OR 9.44（95% CI 3.86–23.09, p<0.001），年龄增大、ICA闭塞、核心体积大有独立不良影响，病前mRS 0–1及转运前静脉溶栓为保护因素。

讨论与结论翻译

本多中心队列表明，AIS-LVO患者PSC转运前缺血核心内BBB破坏与24小时HT及3个月不良功能预后独立相关，即使校正核心体积等主要混杂因素后仍成立。尽管中位最后正常至成像时间仅2.5小时，约三分之二患者MPD≥3%，提示严重BBB破坏在缺血超早期即出现，且其于EVT前数小时量化仍具持续预后价值。转运前BBB破坏评估有助于个体化抗栓决策及筛选高危人群进入以BBB为靶点的保护性干预试验，院间转运时间窗为药物在再灌注前充分暴露提供条件。虽本研究基于MRI-PWI，CT灌注亦可衍生类似BBB通透指标，具备推广潜力。局限性含回顾设计、同一队列内确定界值需外部验证、HT主要靠NCCT评估可能将碘残留误判为出血、核心偏小限制扩展至大核心梗死及未收集血压波动等因素。结论：在AIS-LVO患者EVT院间转运前灌注MRI上评估的缺血核心血脑屏障（BBB）破坏，与24小时出血转化（HT）及3个月不良功能预后独立相关。该发现为BBB破坏与再灌注后出血并发症及临床结局的人体在体关联提供了证据，支持在院间转运期间进一步开展以BBB为靶点的神经保护策略前瞻性临床试验。