阿尔茨海默病或路易体痴呆生物标志物证据患者的神经心理学特征与认知轨迹

《Neurology》：Neuropsychological Profile and Cognitive Trajectories of Patients With Biomarker Evidence of Alzheimer Disease or Dementia With Lewy bodies

　　

本研究旨在表征具有阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）生物标志物诊断患者的神经心理学特征与认知轨迹。研究人员利用大型、特征明确的队列及全面的神经心理学数据，旨在：(1) 检验共存AD或α-synuclein病理对各诊断组基线认知表现的影响，并探索其纵向认知轨迹；(2) 评估各组认知表现与血浆生物标志物[苏氨酸217位点磷酸化tau（phosphorylated tau at threonine 217, p-tau²¹⁷）和神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）]之间的关系。

该研究采用回顾性纵向设计，纳入学术记忆门诊队列中首次评估时具有脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和血液/血浆样本并完成全面认知评估的参与者。基线神经心理学表现通过协方差分析（控制年龄、性别和教育程度）进行组间比较。血浆生物标志物与认知的关联采用多元线性回归模型检验。线性混合效应模型（linear mixed-effects, LME）用于检验各组纵向变化，固定效应包括基线时间、诊断、诊断与时间交互作用、基线年龄、性别和受教育年限，随机效应为截距。

研究共纳入350名参与者（平均年龄70.1±6.6岁；48.6%女性），分为：单纯AD的款式249名），AD伴α-synuclein病理组（31名），单纯DLB组（33名），以及DLB伴AD病理组（37名）。基线时，AD患者在记忆和语言方面较DLB患者损害更重（均p<0.01）。与单纯AD相比，AD伴α-synuclein病理患者在视觉注意/加工速度（F[1,259]=7.71, p<0.01）和观念运动性失用（F[1,244]=4.02, p<0.05）方面表现更差。相反，DLB伴AD病理患者较单纯DLB患者在视觉记忆（F[1,38]=5.38, p<0.05）、结构性运用（F[1,59]=6.26, p>0.01）和执行功能方面（F[1,40]=5.68, p<0.05）表现更差。记忆（p<0.01）和语言（p<0.05）最能区分混合病理组。血浆p-tau²¹⁷与AD患者各认知领域较差表现广泛相关（p<0.05）。纵向来看，AD患者较DLB患者在记忆（β=0.184, SE=0.069, p<0.01）和语言（β=0.206, SE=0.074, p<0.01）方面下降更快。在AD内部，伴α-synuclein病理者编码（β=?0.186, SE=0.075, p<0.05）和延迟总回忆（β=?0.178, SE=0.082, p<0.05）下降更陡。在混合病理患者中，原发AD诊断者在记忆（β=?0.324, SE=0.104, p<0.01）、语言（β=?0.359, SE=0.109, p<0.01）和视空间功能（β=?0.356, SE=0.175, p<0.05）方面下降更大。

讨论部分指出，根据潜在病理不同，AD和DLB呈现出不同的神经心理学特征和轨迹。在体识别混合病理对准确诊断和预后具有临床意义，并对临床试验中的结局指标和患者分层具有启示作用。该研究发表在《Neurology》杂志。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）是最常见的神经退行性痴呆病因。尽管二者代表不同的临床和病理实体，但越来越多的证据表明混合病理十分常见，尤其是AD相关病理（β-淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结）与DLB相关病理（错误折叠的α-synuclein蛋白积聚）常共存。然而，混合AD与α-synuclein病理对认知的影响在体研究尚不充分。

该研究旨在利用大型、临床特征明确的生物标志物确认队列，深入理解混合病理在AD和DLB诊断与预后中的认知效应。研究人员假设：AD核心认知特征为情景记忆障碍，而DLB相对保留记忆，以注意/执行和视空间功能损害为主；α-synuclein病理的加入会改变AD患者的认知表型，而AD病理的共存也会改变DLB患者的认知特征。

该研究采用的关键技术方法包括：回顾性纵向单中心观察性研究设计，样本来源于2009至2024年间学术记忆门诊转诊的Clínica Biomarkers Barcelona for Dementia队列；神经心理学评估涵盖记忆、语言、运用、视知觉/视空间、注意和执行功能5大认知领域，采用自由线索选择性提醒测试（Free and Cued Selective Reminding Test, FCSRT）、波士顿命名测试（Boston Naming Test, BNT）、分类流畅性测试、波士顿失语症检查听觉理解分测验、西方失语症观念运动性失用分测验、阿尔茨海默病登记联盟（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease, CERAD）结构性运用分测验、Rey-Osterrieth复杂图形测验（Rey-Osterrieth Complex Figure, ROCF）、视觉物体与空间知觉（Visual Object and Space Perception, VOSP）测验、连线测验A和B及数字广度测验等；生物标志物检测包括CSF Aβ_1-42、磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）、总tau（t-tau）和NfL检测，以及采用实时震荡诱导转化（real-time quaking-induced conversion, RT-QuIC）技术的α-synuclein种子扩增试验（α-synuclein seed amplification assay, αSAA）检测α-synuclein病理，同时测定血浆p-tau²¹⁷和NfL水平；统计分析采用协方差分析比较基线神经心理学表现，多元线性回归分析血浆生物标志物与认知的关联，线性混合效应模型检验纵向认知变化轨迹。

基线神经心理学评估结果：单纯AD与单纯DLB的比较显示，记忆领域最清晰区分两组，AD患者在自由学习、编码、延迟自由及总回忆方面均显著差于DLB组（F值范围18.38-30.80，均p<0.01），线索利用效率也显著降低（F[1,271]=24.51, p<0.01）；视觉记忆方面，AD在简单图形回忆（F[1,230]=31.30, p<0.01）和复杂图形回忆（F[1,179]=20.25, p<0.01）上表现更差；肯定了测试（正常）表现更差（F[1,282]=6.22, p<0.05），分类流畅性也更差（F[1,281]=11.84, p<0.01）；AD组在简单结构性运用上也更差（F[1,234]=10.22, p<0.01）。

AD与AD-αSyn⁺的比较显示，注意/执行功能、运用及视知觉领域最能区分有无α-synuclein病理的AD患者，后者在视觉注意和加工速度（F[1,259]=7.71, p<0.01）及观念运动性失用（F[1,244]=4.02, p<0.05）上表现更差，视知觉任务存在边缘显著趋势（F[1,273]=3.58, p=0.059）。

DLB与DLB-AD⁺的比较显示，有AD病理的DLB患者在复杂视觉记忆（F[1,38]=5.38, p<0.05）、执行功能方面表现较差（F[1,40]=5.68, p<0.05），在结构性运用上表现也更差（F[1,59]=6.26, p<0.01）。

AD-αSyn⁺与DLB-AD⁺的直接比较显示，记忆和语言领域最清晰区分两组混合病理患者。AD-αSyn⁺组在自由学习、编码、延迟自由回忆、延迟总回忆及线索效益上均显著差于DLB-AD⁺组（F值范围5.83-16.97，p<0.05或p<0.01）；简单图形回忆也更差（F[1,53]=12.73, p<0.01）；命名（F[1,67]=4.16, p<0.05）和听觉理解（F[1,59]=4.39, p<0.05）也更差；注意广度也更低（F[1,65]=4.21, p<0.05）；整体认知功能显著更低（F[1,59]=10.23, p<0.01）。

血浆生物标志物关联结果：线性回归显示，血浆p-tau²¹⁷在AD组与各认知领域表现广泛相关，包括自由学习（β=?0.38, SE=0.13, p<0.01）、编码（β=?0.48, SE=0.13, p<0.01）、延迟总回忆（β=?0.39, SE=0.13, p<0.01）、简单和复杂视觉记忆（β=?0.51, SE=0.13, p<0.01；β=?0.31, SE=0.15, p<0.05）、命名（β=?0.53, SE=0.13, p<0.01）、言语流畅性（β=?0.54, SE=0.12, p<0.01）、观念运动性失用（β=?0.34, SE=0.16, p<0.05）、视知觉（β=?0.31, SE=0.11, p<0.01）、视觉注意/加工速度（β=?0.31, SE=0.12, p<0.05）和执行功能方面（β=?0.43, SE=0.17, p<0.05）。AD-αSyn⁺组中，p-tau²¹⁷仅与视觉注意/加工速度显著相关（β=?0.95, SE=0.44, p<0.05）。血浆NfL关联较少，仅在AD组与言语流畅性（β=?0.02, SE=0.01, p<0.05）和视注意/加工速度（β=?0.02, SE=0.01, p<0.05）相关，在DLB组与言语流畅性相关（β=?0.09, SE=0.02, p<0.05）。

认知下降轨迹结果：LME模型诊断与时间交互作用分析显示，AD组比DLB组在编码测量（β=0.184, SE=0.069, p=0.0081）和语言任务如命名（β=0.206, SE=0.074, p=0.0059）及听觉理解（β=0.341, SE=0.146, p=0.019）上下降更快。AD内部比较，α-synuclein病理组在编码（β=?0.186, SE=0.075, p=0.013）和延迟总回忆（β=?0.178, SE=0.082, p=0.031）上下降更陡。两个混合病理组（AD-αSyn⁺与DLB-AD⁺）比较，原发AD诊断者在自由学习（β=?0.313, SE=0.132, p=0.018）、编码（β=?0.324, SE=0.104, p=0.0021）、延迟总回忆（β=?0.272, SE=0.115, p=0.018）、命名（β=?0.359, SE=0.109, p=0.0011）、听觉理解（β=?0.380, SE=0.193, p=0.049）及视空间功能方面下降更大（β=?0.356, SE=0.175, p=0.043）。简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）作为整体认知指标，仅AD与DLB组间存在显著差异，AD组下降更快（β=0.351, SE=0.106, p=0.0011）。

讨论部分系统总结了主要发现。

研究结论：AD和DLB根据潜在病理不同呈现不同的神经心理学特征和轨迹。在体识别混合病理对准确诊断和预后具有临床意义，对临床试验中的结局指标和患者分层也具有重要启示。该研究强调了详细神经心理学评估结合液体生物标志物在识别在体混合病理中的价值，这在生物学靶向治疗时代尤为关键。情景记忆 measures，特别是编码缺陷和有限线索效益，是潜在AD病理的指标；而AD患者中不相称的视知觉或注意缺陷提示α-synuclein病理可能，对预后、治疗反应和神经精神风险具有意义。相反，DLB患者中显著的记忆障碍提示共存AD病理的可能，可能影响治疗策略和预期下降速率。