共病状态恶化与心房颤动患者的临床结局

《JACC: Asia》：Multimorbidity Status Worsening and Clinical Outcomes of Patients With Atrial Fibrillation

　　

心房颤动（AF）患者具有更高的死亡、缺血性卒中/ systemic栓塞（SSE）及心力衰竭风险。口服抗凝药（OAC）常用于卒中预防，但其大出血风险在亚洲人群中较非亚洲人群更为常见。随着老年人口增加，AF患者更易合并多种疾病、衰弱及多重用药，导致临床并发症风险增加并影响药物治疗。AF的管理不仅限于抗凝治疗，全球实践指南强调需要对AF患者进行整体化或整合化管理，包括合并症的优化管理。这种整体化管理方法被称为ABC（Atrial Fibrillation Better Care，心房颤动优化管理）路径，包括：A（Avoid stroke）预防卒中；B（Better symptom management）更好的症状管理，包括心率或节律控制；以及C（Comorbidity management and cardiovascular risk factor optimizing）合并症管理与心血管危险因素优化，包括生活方式改变。ABC路径的依从性与临床试验和真实世界研究中的临床结局改善相关。AF患者的风险分层常基于基线评估的因素，而结局则在多年后确定。然而，风险并非静态，而是随年龄增长和新发合并症呈动态变化。关于合并症恶化与临床风险量化的关系，以及整体化或整合化管理对AF合并症恶化患者的影响尚未被研究。鉴于此证据空白，研究人员利用前瞻性全国性COOL-AF（Cohort of Antithrombotic Use and Optimal INR Level in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation in Thailand，泰国非瓣膜性心房颤动患者抗栓治疗与最佳INR水平队列）注册研究的数据，探讨 multimorbidity 状态恶化对临床结局的影响、multimorbidity 状态恶化的发生率，以及ABC路径依从性对结局的影响。

心房颤动（AF）是全球常见的心律失常，其管理面临诸多挑战。随着人口老龄化，AF患者常合并多种慢性疾病，即共病（multimorbidity）现象日益突出。共病不仅增加AF患者死亡、卒中、心力衰竭等不良事件风险，还使治疗决策复杂化。现有风险分层多基于基线评估，但临床风险实则动态变化，随年龄增长和新发合并症而演变。然而，共病状态的动态变化如何影响AF患者预后，以及现有整合管理策略能否有效应对这种动态风险，尚缺乏系统研究。全球指南虽强调AF整体化管理的重要性，如ABC（Atrial Fibrillation Better Care）路径，但关于该路径在共病恶化患者中的保护作用证据有限。为此，Pumprueg等研究人员利用泰国全国性前瞻性COOL-AF注册研究，探讨共病状态恶化对AF患者临床结局的影响，并评估ABC路径依从性在该人群中的保护作用。

该研究纳入3,096例非瓣膜性AF患者，基于COOL-AF这一前瞻性、多中心观察性队列，样本来源于泰国全国性医疗中心。研究技术方法主要包括：采用基于混合效应Cox比例风险回归模型评估共病恶化与临床结局的关联，以研究中心为随机截距；构建加权共病评分系统，通过多变量二元logistic回归确定各合并症权重，定义1年时评分升高者为"共病恶化组"，评分未升高者为"共病无变化组"；运用Fine-Gray法计算考虑死亡竞争风险的累积发生率函数（CIF）；并通过敏感性分析以共病数量作为有序变量评估剂量-反应关系。ABC路径依从性定义为同时满足以下三项：A（适当口服抗凝）、B（心率/节律控制）、C（合并症管理），具体标准见补充材料。

**基线特征与分组**

研究将3,096例AF患者按基线共病数量分为四组：低共病组（0-1种，833例，占26.9%）、中等共病组（2种，779例，占25.2%）、高共病组（3种，653例，占21.1%）及极高共病组（≥4种，831例，占26.8%）。加权共病评分中，各合并症权重分别为：高血压2分、糖尿病2分、甲状腺疾病1分、贫血3分、慢性肾病（CKD）4分、肝功能障碍5分、冠状动脉疾病（CAD）2分、外周动脉疾病（PAD）8分、脑血管疾病（CVD）1分、心力衰竭2分，最高总分30分。基线评分中位数及四分位距为6（3, 9）分，1年时为7（4, 10）分。646例（20.9%）患者被归类为共病恶化组，2,450例（79.1%）为共病无变化组。导致恶化的前三大合并症为CKD（237例，7.7%）、贫血（203例，6.6%）和心力衰竭（172例，5.6%）。

**临床结局**

中位随访时间为24.3个月（四分位距：23.4-24.8个月；均值：23.0 ± 4.4个月）。全因死亡240例（7.8%）、心力衰竭167例（5.4%）、大出血128例（4.1%）、SSE 94例（3.0%）。复合结局（死亡、心力衰竭、大出血及SSE）发生493例（15.9%），发生率为8.93（95% CI：8.15-9.72）/100人年。共病恶化组与无变化组的复合结局发生率分别为10.61（8.77-12.54）和8.49（7.64-9.35）/100人年（P = 0.018）。共病恶化组的死亡和心力衰竭发生率亦较高，但SSE和大出血两组间无显著差异。

**多变量分析**

混合效应Cox模型显示，与无变化组相比，共病恶化组复合结局的未调整和调整风险比（HR）分别为1.28（95% CI：1.04-1.58；P = 0.018）和1.39（95% CI：1.13-1.71；P = 0.002）。共病恶化亦与更高的死亡和心力衰竭风险相关。与复合结局发生相关的三大共病恶化依次为PAD（HR：2.02，1.20-3.41）、CKD（HR：1.92，1.53-2.41）和贫血（HR：1.81，1.48-2.21）。敏感性分析显示，共病数量增加与临床结局风险升高呈正相关，共病数量变化越大，复合结局风险越高。

**ABC路径依从性分析**

ABC路径基线、6个月、1年、2年、3年的依从率分别为43.1%、44.7%、42.9%、43.8%和45.3%。ABC路径依从与复合结局风险降低相关，在共病恶化组（HR：0.49；95% CI：0.32-0.75）和无变化组（HR：0.56；95% CI：0.45-0.70）均如此。考虑华法林治疗范围内时间（TTR）后，趋势相似。且ABC路径依从性在共病恶化组中的保护作用更为显著。

研究讨论部分指出，主要发现包括：基线共病数量及随访期间共病恶化均为复合结局（死亡、心力衰竭、大出血及SSE）风险增加的预测因子；驱动该关联的主要结局为死亡和心力衰竭；ABC路径依从与复合结局风险降低相关，且在共病恶化组中效应量更大。COOL-AF注册研究每6个月收集数据，适合分析共病状态动态变化对结局的影响。全球指南均强调合并症管理作为AF整体化管理路径的重要性。研究人员既往报告显示，ABC路径依从与死亡、心力衰竭、SSE风险分别降低41%、55%和36%相关。本研究中，20.1%的患者在1年时出现共病恶化，1年至3年间20.6%恶化，3年随访期内37.3%出现共病恶化，提示定期重新评估共病状态对改善AF患者管理具有重要意义。关于ABC路径，既往研究显示合并症管理在"预防卒中"（适当OAC）和"更好症状管理"之外具有互补获益，且合并症管理依从性对复合临床结局的影响大于OAC依从性。值得注意的是，A、B、C三项均依从者较仅单项依从者结局更优。尽管AF管理取得进展，残余风险仍高，超过半数已知死因的AF患者死亡归因于非心血管原因，因此积极管理合并症对减少临床事件和死亡具有重要影响。虽然AF相关心力衰竭部分可由心动过速性心肌病解释，但相当比例与糖尿病、高血压控制不佳有关，控制合并症对降低AF合并射血分数保留型心力衰竭负担和改善预后至关重要。

研究局限性包括：观察性研究设计无法确立因果关系；尽管进行多变量调整，未测量混杂因素（如社会经济因素、衰弱、生活方式、环境暴露）可能影响结局；共病定义基于数量而非严重程度或病程，可能无法完全捕捉共病复杂性；固定随访间隔可能遗漏两次访视间的变化；共病诊断依赖临床记录，存在漏报或误分类可能；泰国AF患者数据可能无法直接推广至其他医疗体系或种族群体；AF及合并症治疗策略的变异性未充分调整；华法林占OAC使用大多数；研究入组后更密切的随访可能导致合并症检测偏倚；ABC依从性与不良结局减少的关联不应被解释为因果关系，且血压、血糖、胆固醇质量控制未纳入ABC依从性定义；Cox模型可能遗漏治疗异质性等混杂变量。

研究结论：共病恶化患者不良结局风险增加，而ABC路径依从性可减轻此风险。观察结果强调了定期重新评估共病状态并相应调整患者管理的重要性。