综述：γ刀放射外科治疗颈静脉球瘤后的肿瘤控制与颅神经结局：系统综述、Meta分析及机构性失败模式分析

《Journal of Clinical Neuroscience》：Tumor control and cranial nerve outcomes after Gamma Knife radiosurgery for Glomus jugulare tumors: a systematic review, meta-analysis, and institutional failure pattern analysis

　　

目的

采用系统综述/Meta分析及单中心机构队列，界定γ刀放射外科（Gamma Knife radiosurgery, GKRS）治疗颈静脉球瘤后的肿瘤控制、颅神经毒性及进展模式。

方法与材料

依据系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）规范开展系统综述，纳入报告GKRS治疗颈静脉球瘤结局的研究。针对影像学肿瘤控制、肿瘤缩小、新发或加重的颅神经功能缺损以及听力恶化，采用基于结局特异性分母的比例随机效应（random-effects）Meta分析。异质性采用I²量化。另进行了排除本机构队列后的敏感性分析。机构性颈静脉球亚组被纳入合并估计，而完整的机构性颈静脉鼓室队列则用于描述性分析无进展生存（progression-free survival, PFS）、失败模式及挽救治疗。

结果

共纳入26个队列。在590个肿瘤中，GKRS后合并影像学肿瘤控制率为0.91（95%置信区间，0.88–0.94；I² = 0.0%）。在518个肿瘤中，合并影像学缩小率为0.51（95%置信区间，0.43–0.59；I² = 58.4%）。在463例患者中，合并新发或加重颅神经功能缺损比例为0.11（95%置信区间，0.08–0.14；I² = 0.0%）。听力恶化仅在114例可评估患者的有限子集中有报告，其合并比例为0.16（95%置信区间，0.10–0.24；I² = 0.0%）。排除机构队列后的敏感性分析未实质性改变合并估计值。机构队列中（n = 27），末次随访时影像学控制率为85.2%。Kaplan–Meier法估计24个月PFS为100.0%，60个月PFS为77.8%。在4次进展事件中，失败以边缘性或照射野外为主，未见明确照射野内失败；多数复发病例可实施挽救性GKRS。

结论

对于颈静脉球瘤，GKRS可提供持久的肿瘤控制，并具有较为有利的颅神经毒性谱。治疗反应更多表现为稳定而非退缩。机构队列显示，进展事件主要为边缘性或照射野外失败，而非明确的照射野内失败，这支持GKRS作为已治疗靶区内有效的局部控制策略，同时强调精细靶区勾画及长期监测的重要性。

1. 引言

颈静脉鼓室副神经节瘤是一类少见的颅底副神经节瘤，起源于颈静脉孔及中耳区域。尽管其通常为良性且生长缓慢，但由于与后组颅神经、耳蜗、面神经、颈动脉及颈静脉球关系密切，肿瘤增大后可导致显著的临床病残。患者常见表现包括搏动性耳鸣、听力下降、耳痛、眩晕以及影响吞咽与发声的低位颅神经功能障碍。作为更广义副神经节瘤谱系的一部分，此类肿瘤在生物学上不同于常见颅底肿瘤，部分病例还可与SDHx相关遗传综合征有关。

该病管理的核心在于平衡长期局部控制与治疗相关病残。当前主要策略包括序贯影像观察、显微外科切除、常规分割放疗或立体定向放疗，以及立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）。显微外科切除虽可实现减压并获得病理诊断，但受限于颅底侵犯范围，且新发或加重颅神经病变风险较高，尤以第IX–XII颅神经受累最为显著。分割放疗亦可获得持久控制，但疗程较长，且周围正常组织受照体积较大。γ刀放射外科（Gamma Knife radiosurgery, GKRS）作为该病中报道最广泛的SRS平台，具有高度适形、单次治疗及剂量陡降的优势，已成为初治、辅助及挽救情境中的重要选择，尤其适用于重视神经功能保留的患者。

尽管GKRS临床应用不断增加，已发表文献仍以回顾性单中心系列为主，在患者筛选、既往治疗暴露、靶体积、处方剂量、随访时长及结局定义等方面存在明显异质性。各研究中“肿瘤控制”通常定义为影像学稳定或缩小，而非客观退缩；颅神经与听力结局的测定方式也并不统一，且常缺乏标准化分母。既往综述往往合并不同SRS平台，或仅强调总体肿瘤控制，而较少深入分析治疗背景、复发拓扑学特征及失败后的挽救策略。本研究聚焦于GKRS，并结合机构队列补充细化的失败模式与挽救资料，以弥补现有证据不足。

2. 方法

2.1. 系统综述与Meta分析

本研究由已发表GKRS治疗颈静脉球瘤文献的系统综述与Meta分析，以及补充性的回顾性机构队列分析构成。研究方案已在PROSPERO登记，并遵循PRISMA原则实施。纳入标准为报告GKRS治疗颈静脉球瘤临床结局的研究；混合性颈静脉鼓室或更广泛副神经节瘤队列，仅在能够分离颈静脉球亚组结果时方可纳入定量合成。病例报告、综述、评论、无临床结局的技术报告及未单独报告GKRS数据的非γ刀研究均予以排除。

研究人员系统检索PubMed/MEDLINE、Embase和Google Scholar，自建库至2026年1月，关键词覆盖glomus jugulare、jugulotympanic paraganglioma、Gamma Knife、SRS等相关术语。文献筛选采用题名/摘要初筛后全文复审的流程。两名研究人员独立提取研究特征、患者资料、治疗参数及结局信息，并通过共识解决分歧。主要结局为GKRS后影像学肿瘤控制，定义为随访中肿瘤稳定或缩小。次要结局包括影像学肿瘤缩小、新发或加重颅神经功能缺损以及听力恶化。偏倚风险采用Joanna Briggs Institute病例系列清单评估，小样本效应通过漏斗图及Egger型回归探索，证据确定性依据GRADE一致性框架进行定性总结。

2.2. 机构队列与失败模式分析

研究人员回顾性分析2008年至2023年于本机构接受GKRS治疗的连续性颈静脉鼓室副神经节瘤患者，要求至少具备1次治疗后临床和/或影像随访。治疗决策在多学科框架下个体化制定：当治疗目标优先考虑持久控制并保留颅神经功能时，通常首选初始GKRS；次全切除后可行辅助GKRS；局灶复发且适合再次放射外科者可接受挽救性GKRS。

所有患者均采用Leksell Gamma Knife系统治疗。靶区勾画主要依据增强T1加权MRI，T2加权序列用于辅助判断肿瘤范围及其与邻近神经血管结构的关系。治疗为单次完成，不设置临床靶体积（clinical target volume, CTV）外扩，也不设置计划靶体积（planning target volume, PTV）边界。计划制定强调靶区适形覆盖并兼顾危及器官限制，中位边缘处方剂量为15 Gy，处方至中位50%等剂量线。

随访通过门诊或电话完成，监测症状演变，并在条件允许时定期实施MRI。体积分析采用MIM软件，对治疗前与末次随访MRI进行刚性配准，并比较肿瘤体积变化。PFS定义为自GKRS至影像学进展或末次影像随访删失。若发生进展，则按其相对于原治疗靶区的位置分为照射野内失败、边缘性失败或照射野外失败。失败分类基于基线计划图像、随访MRI及靶区轮廓的综合判读，并由两名医师复核达成一致。

2.3. 统计学分析

各预设结局采用基于结局特异性分母的比例随机效应Meta分析，报告95%置信区间，并使用Cochran’s Q、I²及τ²评估异质性。预设敏感性分析用于评估排除机构队列后的稳健性。机构队列的基线资料采用描述性统计，PFS采用Kaplan–Meier方法估算。

3. 结果

3.1. 颈静脉球瘤的系统综述与Meta分析

最终共纳入25篇已发表研究及本机构颈静脉球队列，共26个队列。总体包含696例患者、699个肿瘤。已报告性别的队列中，女性占71.5%，提示该病具有明显女性高发特点。加权平均年龄为56.1岁。各研究在随访时间、边缘剂量、处方等剂量线及靶体积方面存在较大差异。既往治疗暴露方面，既往手术占35.0%，既往栓塞占13.1%，既往放疗占3.6%；报告初始GKRS状态的研究中，64.3%为初治GKRS。

纳入研究均为非比较性观察性研究，以回顾性队列为主。偏倚主要来自队列选择、结局特异性随访分母不完整，以及颅神经和听力结局定义不统一。多数队列被判定为中等偏倚风险。漏斗图提示肿瘤控制与颅神经缺损结局可能存在不对称性，但考虑到比例Meta分析中近天花板效应与稀有事件对检验结果的影响，这些发现需谨慎解释。

3.1.5. 影像学肿瘤控制

共有26个队列、590个肿瘤报告了影像学肿瘤控制。随机效应模型显示，GKRS后合并肿瘤控制率为0.91，95%置信区间为0.88–0.94，且研究间异质性极低（I² = 0.0%）。这一结果提示，不同中心和不同年代的GKRS系列在肿瘤控制方面表现出高度一致性。排除机构队列后，合并控制率仍为0.92，结论未发生实质变化，说明结果稳健。

3.1.6. 影像学肿瘤缩小

共有25个队列、518个肿瘤报告了缩小情况。合并缩小率为0.51，95%置信区间为0.43–0.59，但异质性较高（I² = 58.4%）。不同研究对“缩小”的定义差异明显，主要包括体积学标准、定性描述及阈值型标准。采用体积学定义的研究，其缩小率在数值上高于采用定性定义的研究，但分层间差异未达统计学显著性。研究指出，缩小结局的异质性可能与反应定义、随访时长、影像学方法、基线体积及既往治疗暴露等因素有关。总体而言，GKRS后的治疗反应更常体现为生长抑制与长期稳定，而非必然发生显著体积回缩。

3.1.7. 颅神经结局

19个队列、463例患者报告了新发或加重颅神经功能缺损。合并比例为0.11，95%置信区间为0.08–0.14，且研究间异质性极低。虽然各研究在是否区分暂时性与永久性缺损、是否逐神经记录等方面并不一致，但总体结果表明，GKRS具有较低的新增神经病变风险。这一点对于颈静脉球瘤尤具临床意义，因为低位颅神经功能保留直接关系到吞咽、发声及长期生活质量。

3.1.8. 听力结局

听力结局报告不一致，仅7个队列、114例可评估患者可用于合并分析。GKRS后任何程度听力恶化的合并比例为0.16，95%置信区间为0.10–0.24，未见明显异质性。但由于样本量有限、听力学终点定义不统一且分母常不完整，该结论证据强度有限，仅能提示听力恶化并非高频事件，但尚不足以进行更精确的临床量化判断。

3.2. 机构性颈静脉鼓室副神经节瘤队列

3.2.1. 队列特征

机构队列共27例连续治疗患者，包括17例颈静脉球瘤、7例鼓室球瘤及3例以颈静脉成分为主的病变。治疗时平均年龄63.0岁，女性20例、男性7例。21例患者接受初始GKRS，6例在既往手术后接受GKRS。临床或影像随访中位时间为25个月。最常见首发症状为耳鸣，其次为眩晕和耳痛；基线听觉功能异常亦较常见。全队列平均肿瘤体积为7.3 cm³，中位体积为5.1 cm³。

3.2.2. 症状与颅神经结局

症状轨迹基于回顾性病历记录，因此仅具探索性意义。末次随访时，耳鸣与眩晕多表现为改善或稳定，耳痛在有基线症状者中亦多为改善或稳定。颈静脉球亚组18例可评估患者中，有3例记录到新发或加重的颅神经功能缺损。由于缺乏前瞻性标准化神经功能量表，这些结果需谨慎解读。

3.2.3. 影像学控制与无进展生存

末次影像随访时，27例中有23例未见影像学进展，控制率为85.2%；4例出现进展。Kaplan–Meier估计显示，24个月PFS为100.0%，60个月PFS为77.8%，中位PFS尚未达到。由于远期风险集人数较少，长期估计值的稳定性有限，但整体仍提示GKRS具备较好的中期疾病控制能力。

3.2.4. 失败模式与挽救治疗

4例进展事件中，3例发生于颈静脉球瘤，1例见于颈静脉优势病变，纯鼓室型肿瘤未见进展。失败模式包括1例边缘性失败和3例照射野外失败，未观察到明确照射野内失败。部分照射野外失败与内听道邻近上方进展、遗传性副神经节瘤综合征合并双侧病灶、以及大体积肿瘤伴复杂颅底不规则侵犯等因素相关。边缘性失败则表现为病灶向内听道方向延伸并在靶区边缘进展。挽救治疗方面，3例接受重复GKRS，1例拟行手术切除。重复GKRS的实施依赖于对既往计划、累积剂量分布、靶区重叠及危及器官风险的综合评估。

3.3. 综合解释

合并文献结果显示，GKRS治疗颈静脉球瘤可获得较高的影像学肿瘤控制率，且新发或加重颅神经功能缺损的比例较低。机构队列则进一步补充了复发拓扑学信息，表明失败更常发生于治疗边界或靶区外，而非已照射靶区内部。这一现象支持GKRS在已治疗范围内具有良好的局部控制效力，也提示复杂颅底解剖、病灶多灶性、内听道或颅底不规则延伸、术后解剖扭曲及影像勾画局限，可能是后续边缘性或照射野外进展的重要原因。

4. 讨论

文章认为，GKRS在颈静脉球瘤治疗中的核心价值，在于以较低神经系统病残代价实现长期生长抑制。影像学“控制”应理解为稳定或缩小，而不应机械等同于肿瘤完全消失。对于此类通常生长缓慢但功能影响重大的颅底副神经节瘤而言，稳定本身即是临床成功。缩小率虽约为一半，但因定义差异与随访方式不一，不宜将其作为唯一疗效判断标准。相较之下，肿瘤控制率及颅神经毒性谱更能反映GKRS的真实临床获益。

作者进一步指出，听力、耳鸣、眩晕等患者中心结局在现有文献中报告不足，限制了对生活质量收益的定量整合。尽管若干队列提示症状可稳定甚至改善，尤其是耳鸣，但由于终点定义和听力学标准不统一，仍需未来研究采用标准化量表和明确分母进行报告。文章还强调，长期影像监测不可忽视，因为晚期进展仍可能发生，且部分复发并非放射抗拒所致，而更可能与初始靶区覆盖不足或病变空间扩展方式复杂有关。

5. 结论

总体来看，现有证据支持GKRS作为颈静脉球瘤一种持久有效的局部控制策略，具有高影像学稳定率和较为理想的颅神经安全性。机构队列中进展主要表现为边缘性或照射野外失败，进一步说明GKRS在既定靶区内具备良好控制能力，同时凸显精确靶区勾画与长期随访的重要性。未来若能统一体积学反应标准、采用逐神经明确分母的功能结局报告，并纳入经验证的症状/生活质量工具，将有助于优化多学科治疗决策与患者筛选。