益生菌补充剂对奥密克戎感染患者生存获益与安全性的评估：一项纳入12615例患者的多中心真实世界证据

《VIEW》：Survival benefit and safety evaluation of probiotic supplementation in omicron-infected patients: Real-world evidence from a multicenter 12,615-patient cohort

　　

肠道微生态失调与COVID-19疾病进展密切相关，益生菌补充剂被视为COVID-19潜在的辅助治疗手段。然而，关于益生菌针对当前流行的优势毒株奥密克戎变异株疗效的大规模临床证据仍然匮乏。这项多中心回顾性队列研究采用1:2倾向评分匹配分析，纳入了来自河南省10家医院的住院奥密克戎感染患者（益生菌组：4205例 vs 对照组：8410例）。主要结局是全因死亡率，次要结局是复合疾病进展发生率。结果显示，益生菌补充显著降低了27%的全因死亡率（风险比 [HR] = 0.73，95%置信区间：0.654?0.811），在未接受抗病毒治疗的患者（HR = 0.67）和重症患者（HR = 0.69）中观察到的获益更为显著。然而，复合疾病进展结局未显示显著差异（HR = 1.05，p = .312）。安全性评估表明益生菌补充总体耐受性良好，尽管血清肌酐水平的短暂波动值得关注。总之，基于奥密克戎感染患者多中心队列的真实世界证据，益生菌补充能够降低奥密克戎感染住院患者的全因死亡率，特别是在重症病例和未接受抗病毒治疗的病例中。本研究为未来呼吸道病毒感染提供了新的微生物组调节策略，并提供了首个大规模真实世界数据。

论文解读：益生菌补充剂对奥密克戎感染患者生存获益与安全性的评估

研究背景与意义

自2019年12月首次发现严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）以来，全球公共卫生持续面临挑战。随着病毒的不断进化，奥密克戎变异株凭借其刺突蛋白突变带来的更强受体结合亲和力和免疫逃逸能力，取代了德尔塔变异株成为主导流行株。目前的疫苗和治疗手段面临挑战，亟需探索安全有效的靶向奥密克戎变异株的辅助疗法。COVID-19的病理生理机制复杂，不仅局限于呼吸系统，还涉及全身多系统。临床观察发现约50%的患者伴有不同程度的胃肠道症状。机制研究表明，肠道微生态失调在疾病进展中扮演了关键角色。与健康人群相比，COVID-19患者的肠道菌群α多样性显著降低，表现为短链脂肪酸产生菌等重要共生菌耗竭，机会致病菌相对丰度增加。这种失调通过损害调节性T细胞功能、过度释放白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，以及破坏肠道屏障完整性引发全身炎症，从而加剧了疾病进展。鉴于肠道菌群在维持免疫稳态中的核心作用，靶向调节肠道微生态已成为对抗奥密克戎感染的新兴治疗策略。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》也正式推荐将肠道微生态调节剂纳入治疗方案。然而，现有研究多集中于早期病毒株，且缺乏与抗病毒药物协同效应的评估。因此，在奥密克戎流行背景下，益生菌补充剂的疗效、安全性及适用目标人群仍需大规模临床研究验证。

研究方法概述

研究人员开展了一项多中心、回顾性队列研究，系统分析了2022年12月5日至2023年1月31日期间，河南省10家医院收治的奥密克戎感染患者的临床数据。研究排除了未成年人、孕产妇及接受阿兹夫定与Paxlovid联合用药的患者。为了控制潜在混杂因素，研究采用了严格的1:2倾向评分匹配（PSM），最终纳入12615例患者进行分析。主要结局指标为全因死亡率，次要结局为复合疾病进展发生率。安全性评价则动态收集了患者住院期间的炎症指标、肝肾功能等关键参数。统计分析方法包括Kaplan-Meier生存分析、Log-rank检验以及多变量Cox比例风险回归模型。此外，研究还通过三种敏感性分析（Probit回归法、均值插补法、窄人群法）来增强结果的稳健性。

研究结果

基线特征与益生菌使用情况

经过严格筛选，研究最初纳入了37606例住院患者，匹配后最终队列由4205例益生菌组和8410例对照组构成。匹配前两组在人口学特征、临床特征及治疗方面存在显著差异，但经过PSM后，所有基线特征均达到良好平衡。在益生菌制剂使用方面，研究涵盖了10种不同类型，包括单菌株制剂和多菌株复合制剂。最常使用的剂型为片剂，其次为药物联用、胶囊、散剂和颗粒剂。

疗效评估结果

在全因死亡率分析中，Kaplan-Meier分析显示益生菌组的累积死亡率显著低于对照组。多变量Cox回归分析进一步证实，益生菌补充可将全因死亡风险显著降低27%（HR = 0.73）。亚组分析揭示了显著的群体异质性：在未接受抗病毒治疗的患者中，益生菌的保护效应更为突出，死亡风险降低33%；在重症患者中，获益同样明显，死亡风险降低31%。然而，在复合疾病进展分析中，益生菌组与对照组的累积事件发生率无统计学显著差异，表明益生菌的作用机制可能更侧重于预防致命结局，而非阻断整个疾病进展过程。

亚组分析与敏感性分析

针对不同类型的益生菌制剂和剂型进行的亚组分析显示，双歧杆菌四联活菌片和酪酸梭菌肠球菌三联活菌片能显著降低全因死亡率，而双歧杆菌三联活菌片则未观察到显著生存获益。在剂型方面，片剂显示出显著的生存获益。值得注意的是，在轻度患者中，益生菌补充反而与疾病进展风险升高相关，这提示临床决策需谨慎评估风险获益比。敏感性分析结果一致支持了主要研究发现，证实了益生菌降低全因死亡率的稳健性。

安全性评估

研究人员通过动态监测关键临床指标系统评估了益生菌的安全性。总体而言，益生菌补充耐受性良好。但在接受抗病毒治疗的患者中，观察到益生菌组中性粒细胞计数持续较高，且淋巴细胞恢复速度慢于对照组。特别值得关注的是，无论是否联合抗病毒治疗，益生菌组患者的血清肌酐水平在观察期内均持续高于常规治疗组，这一短暂的波动需引起临床重视。

讨论与结论

本研究通过大规模多中心真实世界数据，证实了益生菌补充能够显著降低奥密克戎感染住院患者的全因死亡率，尤其在重症和未接受抗病毒治疗的高危人群中获益更明显。这一生存获益可能与益生菌的多重机制有关，包括免疫调节、抑制病原体定植、维护肠道屏障以及代谢调节。特别是其抗炎作用，可能通过减轻细胞因子风暴，成为降低重症患者死亡率的核心机制。然而，研究也指出了益生菌应用的双面性，即在轻度患者中可能存在干扰正常抗病毒免疫反应的潜在风险。此外，血清肌酐的短暂波动也为临床应用提供了重要的安全警示。尽管研究存在回顾性设计的固有局限，但它为未来呼吸道病毒感染的微生物组调节策略提供了宝贵的真实世界证据。

结论翻译

基于奥密克戎感染患者多中心12615例队列的真实世界证据，益生菌补充能够降低奥密克戎感染住院患者的全因死亡率，特别是在重症病例和未接受抗病毒治疗的病例中。本研究为未来呼吸道病毒感染提供了新的微生物组调节策略和首个大规模真实世界数据。