高剂量糖皮质激素与COVID-19 ARDS患者更高死亡率相关：一项全国性观察性研究结果

《Journal of Critical Care》：High-dose corticosteroids are associated with higher mortality in patients with COVID-19 ARDS: Results from a nationwide observational study

　　

背景：重症冠状病毒病2019（COVID-19）患者入住重症监护病房（ICU）后的最佳糖皮质激素（corticosteroid）给药策略仍不明确。该研究比较了接受高剂量与标准剂量糖皮质激素治疗的患者之间的死亡率。

方法：该项前瞻性队列研究纳入了2020年3月至2021年1月期间荷兰22个中心符合急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）柏林标准的COVID-19相关ARDS成年患者。研究采用边际结构模型（marginal structural model）比较接受高剂量（>6 mg地塞米松（dexamethasone）或等效剂量）与标准剂量（6 mg地塞米松或等效剂量）糖皮质激素患者的死亡风险，以调整与高剂量治疗启动相关的时变混杂因素。模型采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting）的汇总logistic回归构建，以模拟符合方案分析（per-protocol analysis）。

结果：研究分析了848例患者的数据：378例（44.6%）接受高剂量糖皮质激素，470例（55.4%）接受标准剂量糖皮质激素。在高剂量糖皮质激素治疗组中，63例（16.7%）于ICU入院后第一天内启动治疗，315例（83.3%）于入院后中位9天（四分位距（interquartile range, IQR）= 4-14天）启动治疗。在中位28天的随访期间，高剂量组183例、标准剂量组154例患者死亡（发病率（incident rate）= 2.12/100人日，95%置信区间（confidence interval, CI）= 1.81-2.43 对比 1.41/100人日，95%CI = 1.13-1.63）。在边际结构模型中，高剂量糖皮质激素与死亡率增加相关（风险比（hazard ratio）= 2.45，95%CI = 1.97-3.05）。男性患者或治疗启动延迟（>1天）的患者风险更高。

结论：在COVID-19相关ARDS患者中，ICU入院后前28天内高剂量糖皮质激素与更高死亡率相关。

急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是一种危及生命的情况，尽管经过广泛研究并加深了对其病理生理学的理解，死亡率仍持续维持在40%左右。2019年末，一种新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）出现，引发了冠状病毒病2019（COVID-19）。到2020年，SARS-CoV-2已成为全球大流行病，导致需要机械通气的ARDS患者数量不断增加，给重症监护病房（Intensive Care Unit, ICU）带来了巨大压力。以促炎细胞因子水平升高为特征的严重炎症与COVID-19相关ARDS患者的死亡率增加密切相关。鉴于炎症是关键病理生理机制，糖皮质激素成为首批被证实可改善住院COVID-19且需要氧疗患者预后的有效且经济的治疗药物之一。在28天死亡率方面，接受有创机械通气的患者获益最大。国际指南随后推荐对所有需要氧疗或呼吸支持的COVID-19患者采用标准方案——地塞米松6 mg治疗10天。然而，这一标准剂量与非COVID-19相关ARDS的管理形成对比，后者美国胸科学会（American Thoracic Society, ATS）指南推荐更高的糖皮质激素剂量，如20 mg地塞米松每日一次连用5天，或甲泼尼龙（methylprednisolone）1 mg/kg/d的负荷剂量后逐渐减量。因此，对于直接以ARDS表现就诊或尽管接受标准糖皮质激素治疗仍出现肺部进行性恶化的COVID-19患者，临床医师常考虑升级至高剂量糖皮质激素。但相比维持标准方案，增加糖皮质激素剂量是否能更有效地抑制有害免疫反应并改善临床结局仍不明确。

此外，高剂量糖皮质激素给药时机在临床实践和研究中也存在显著差异。在非COVID-19相关ARDS研究中，最佳窗口期似乎位于疾病早期，特别是ARDS诊断后72小时内，而延迟给药已被证明有害。相反，COVID-19大流行期间的临床实践是在疾病晚期将高剂量糖皮质激素作为挽救治疗，这可能错过了最佳治疗窗口。既往关于COVID-19相关ARDS患者高剂量糖皮质激素方案的临床试验和观察性研究结果相互矛盾，且常缺乏普遍适用性。荷兰COVID-19住院患者糖皮质激素研究（Steroids in Hospitalized Patients with COVID-19 in the Netherlands, SELECT）纳入了荷兰22个ICU的个体患者数据，研究人员旨在比较接受高剂量与标准剂量糖皮质激素治疗的COVID-19相关ARDS患者的死亡风险，假设早期给予高剂量糖皮质激素对该患者群体有益。

该研究为SELECT研究的二次分析，数据来源于PRoVAcT-COVID数据库，这是一项观察性、纵向、前瞻性队列研究。该数据库整合了PRoVENT-COVID研究和PRoAcT-COVID研究的数据，纳入了有COVID-19高度临床怀疑或确诊SARS-CoV-2感染且接受机械通气的患者。2020年3月7日至2021年1月29日期间，从荷兰22个 fuzz fuzzICU招募患者，收集了包括患者特征、生命体征、（呼吸机）机器设置、用药、实验室值和结局在内的整个ICU期间的数据。研究方案经当地医学伦理审查委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》原则进行。

研究纳入年龄≥18岁、诊断为COVID-19、符合ARDS柏林标准、且接受标准剂量或高剂量糖皮质激素的患者。高剂量糖皮质激素定义为>6 mg/d地塞米松或等效剂量的其他糖皮质激素：>200 mg可的松（cortisone）、>160 mg氢化可的松（hydrocortisone）、>40 mg泼尼松（龙）（prednis(ol)one）、>32 mg甲泼尼龙或>6 mg倍他米松（betamethasone）。标准剂量糖皮质激素定义为6 mg/d地塞米松或等效剂量。研究的主要结局为全因死亡率，患者从入住ICU起随访至出院，所有报告死亡均为院内死亡。

为应对开始高剂量糖皮质激素治疗带来的时变混杂，研究人员采用边际结构模型估计高剂量与标准剂量糖皮质激素对死亡率的效应。基线混杂因素包括年龄、出生性别和体重指数（body-mass index, BMI）；时变混杂因素为氧合指数（PaO₂/FiO₂ ratio）和C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平。研究计算时变稳定权重，定义为属于高剂量糖皮质激素给药策略概率的倒数，拟合汇总logistic回归模型估计高剂量与标准剂量糖皮质激素治疗的死亡风险比（hazard ratio, HR）。为解释每个患者的重复测量，从稳健标准误估计值计算95%CI。该模型的结果模拟了符合方案分析。

该研究还进行了事后分析，在临床相关因素的分层中运行各模型以确定效应是否不同，这些因素包括性别、BMI（>30 kg/m²和≤30 kg/m²）、序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分（>7和≤7）以及CRP（>200 mg/L和≤200 mg/L）。此外，研究人员还按高剂量方案启动时机将高剂量组分层（<1天对比≥1天（或24小时）、<3天对比≥3天、<7天对比≥7天）。敏感性分析排除了第二波疫情（即2020年10月1日）之前招募的所有患者，因为在SARS-CoV-2第一波疫情期间糖皮质激素治疗方案和COVID-19相关治疗方案存在显著差异和广泛异质性。另外两项敏感性分析分别排除了既往使用糖皮质激素的患者，以及使用其他免疫调节剂（即巴瑞替尼（baricitinib）、Janus激酶（JAK）抑制剂和白介素-6受体拮抗剂（tocilizumab/sarilumab））的患者。最后，研究人员进行了E值（E-value）分析，以评估潜在未测量混杂因素需要与高剂量糖皮质激素和死亡率同时具有的最小关联强度，才能解释此种关联。

研究结果显示，从PRoVAcT-COVID队列中检索到1870例患者的数据，排除1022例后，最终分析了848例患者，其中378例（44.6%）接受高剂量、470例（55.4%）接受标准剂量糖皮质激素治疗。与标准剂量组相比，高剂量组患者既往糖皮质激素使用率更低、心力衰竭比例更低、控制通气比例更高、血管活性药物需求更高、CRP水平更高。两组在入组时中位年龄、BMI和性别分布方面无差异。

在随访期间，高剂量组中位随访时间略短（p = 0.017）。接受高剂量糖皮质激素的患者中，63例（16.7%）于ICU入院后第一天内开始治疗，其余315例（83.3%）于ICU入院后中位9天（IQR = 4-14天）开始治疗。高剂量组的中位ICU住院时间、总住院时间和机械通气时间均显著长于标准剂量组（均p < 0.0001）。高剂量组高血糖症（p = 0.0003）和任何血栓栓塞事件.5例发生率更高。

随访期间共337例（39.7%）患者死亡，其中高剂量组183例（发病率 = 2.12/100人日，95%CI = 1.31-1.68），标准剂量组154例（发病率 = 1.41/100人日，95%CI = 1.97-3.05）。预测生存概率曲线显示，高剂量糖皮质激素治疗与标准剂量组相比死亡风险高2.43倍。该关联在仅纳入第二波疫情患者的敏感性分析中相似（HR = 2.42，95%CI = 1.90-3.13），在排除既往糖皮质激素使用者的分析中（HR = 2.37，95%CI = 1.73-3.25），以及仅纳入无其他免疫调节剂使用者的分析中（HR = 2.43，95%CI = 1.90-3.12）均保持一致。E值分析显示，未测量混杂因素需要同时与高剂量糖皮质激素和死亡率具有至少3.11的最小HR（下限 = 2.57）才能解释此关联，提示残余混杂不太可能解释这些发现。

亚组分析显示，男性患者接受高剂量糖皮质激素治疗时死亡风险高于标准剂量组。BMI >30 kg/m²、CRP水平≤200 mg/L或SOFA评分≤7的患者接受高剂量糖皮质激素时死亡风险也略高于标准剂量，但95%CI大多与相应对照组重叠。

按高剂量糖皮质激素启动时机分层的结果显示，与ICU入院后第一天内（<1天）开始治疗的患者相比，延迟启动（≥1天）的患者死亡风险显著增加；而与<3天相比，≥3天启动的患者两组死亡风险均显著增加，后者关联更强。<7天与≥7天延迟的比较中，关联差异不太明显。

在讨论部分，研究人员指出该研究是首个在COVID-19相关ARDS患者中比较大范围ICU临床实践背景下高剂量与标准剂量糖皮质激素的大型观察性研究。研究结果表明高剂量糖皮质激素与死亡率增加相关，该关联在男性患者和ICU入院24小时后启动治疗的患者中更为显著。

与既往研究相比，RECOVERY随机对照试验未发现高剂量糖皮质激素对机械通气COVID-19患者死亡率有显著益处或危害，但该试验中患者于入院后不久即随机接受高剂量糖皮质激素，而本队列中高位启动时间的中位数为机械通气开始后9天。另一项研究在机械通气开始后中位15天给予高剂量糖皮质激素也观察到死亡率增加。本研究中，机械通气开始后24小时内给予高剂量糖皮质激素对死亡率无影响——RECOVERY试验也观察到这种无效应现象；但24小时后给予高剂量糖皮质激素则出现死亡风险增加，提示时机是糖皮质激素恶化效应的关键决定因素。当前ATS和危重症医学学会（SCCM）-ARDS指南推荐ARDS诊断后早期（<72小时）启动高剂量糖皮质激素治疗，鉴于高剂量糖皮质激素启动的明显无益，这些推荐不应扩展至COVID-19相关ARDS患者。

除时机和剂量外，研究识别出男性患者接受高剂量糖皮质激素治疗的死亡风险特别高。一种可能解释是观察到女性相比男性具有更强的生物学免疫反应，如SARS-CoV-2感染期间更高的T细胞活化。

高剂量糖皮质激素观察到死亡风险增加的潜在机制包括患者选择因素。ARDS患者存在两种炎症表型——高炎症型和非高炎症型，前者在ARDS干预中（包括辛伐他汀（simvastatin）免疫调节）结局改善。COVID-19相关ARDS存在类似表型，高炎症型在标准剂量地塞米松治疗下生存改善。在此背景下，高剂量组患者可能更多表现为低炎症亚型，因而无法从该治疗剂量中获益。此外，部分患者可能因呼吸机相关性肺炎或导管相关血流感染等并发症而病情危重，这些情况更可能使用高剂量糖皮质激素但无法提供临床获益。

研究承认存在局限性，包括观察性设计固有的偏倚、非随机化干预带来的指征偏倚和差异失访风险。尽管使用边际结构模型调整时变混杂，未测量混杂因素（特别是主观临床决策因素）仍可能影响结果。E值分析显示未测量混杂因素需要与两者均有相对较强的关联才能解释此关联，使残余混杂成为不太可能的解释。研究的主要优势在于纳入荷兰22个ICU的大型队列，涵盖ICU管理的异质性；且与既往临床试验在ICU入院后早期使用标准化方案不同，本研究反映的临床实践中更常见的晚期给药情况，使结果更具普遍适用性。

研究结论部分指出：与标准剂量糖皮质激素相比，高剂量糖皮质激素与COVID-19相关ARDS患者死亡率增加相关。这种有害效应在男性患者中尤为明显。在机械通气开始后72小时内启动治疗时，有害效应减弱但无明确获益。这些发现提示，高剂量糖皮质激素不应在COVID-19相关ARDS中使用。