综述：纳米材料介导的放射治疗-免疫治疗联合策略：打破免疫抑制并革新癌症治疗

《MedComm – Biomaterials and Applications》：Nanomaterial-Mediated Radiotherapy–Immunotherapy Combinations: Breaking Immunosuppression and Revolutionizing Cancer Treatment

　　

恶性肿瘤仍然是全球死亡的主要原因之一。放射治疗（radiotherapy，RT）和免疫治疗已成为大多数实体瘤的基础性核心治疗手段。二者联合构成的放射-免疫治疗（radio-immunotherapy，IRT）已在临床前模型和早期临床试验中显示出显著的协同抗肿瘤活性。然而，其更广泛的临床实施仍受到多重因素限制，包括内在性或获得性放射抗性、具有重叠器官嗜性的全身性毒性，以及高度免疫抑制性的肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）。为应对上述局限，本综述提出了一个以纳米材料赋能策略为核心的机制整合框架：将靶向放射增敏与增强免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）相结合；通过时空可控的TIME重塑对抗免疫抑制；以及构建多功能、影像引导的诊疗一体化平台，以实现精准IRT递送和疗效监测。本文系统总结了近年来纳米材料增强IRT的临床前进展——包括其在常规X射线、质子束、光热及声动力辐照中的应用——并对代表性纳米治疗制剂（NBTXR3和AGuIX）的早期临床数据进行了批判性评估。此外，本文还识别并分析了阻碍临床应用的关键转化瓶颈，包括规模化制备、监管路径清晰度以及基于生物标志物的患者筛选。总体而言，本综述为推动合理的纳米材料设计和循证临床转化提供了统一的、机制导向的基础，从而增强了难治性实体瘤患者精准肿瘤学发展的科学依据。

1 Introduction

文章首先从肿瘤学发展脉络切入，指出恶性肿瘤仍是全球范围内致死率极高的疾病，尽管根治性手术、细胞毒化疗、电离辐射、分子靶向治疗以及免疫治疗相继推动了肿瘤治疗范式演进，但晚期实体瘤仍普遍受到肿瘤内及肿瘤间异质性、原发及继发耐药等问题制约。由此，研究人员强调需要构建能够同时克服治疗抵抗并诱导持久全身抗肿瘤免疫的多模态干预策略。

在放射治疗（radiotherapy，RT）部分，正文概述了RT作为局部区域控制基石治疗的核心地位，并总结了调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、质子束治疗等技术如何提升剂量适形性、改善正常组织保护。与此同时，文章指出RT仍存在低氧介导的放射抗性、正常组织非靶损伤以及常规分割方案难以持续激活系统性抗肿瘤免疫等限制，这些问题构成了后续联合治疗优化的逻辑起点。

在免疫治疗部分，作者重点讨论了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在非小细胞肺癌等实体瘤中的标准治疗地位及其生存获益，但也明确指出其客观缓解率（objective response rate，ORR）仍有限。尤其对于免疫“冷”肿瘤，T细胞浸润不足、抗原加工与递呈缺陷、免疫抑制性基质结构以及广泛存在的原发性和适应性耐药，显著削弱了疗效；另一方面，系统性免疫激活可引发免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。因此，文章提出需要具有肿瘤选择性递送能力的局部免疫增敏平台。

随后，文章引入纳米技术的肿瘤学应用基础。研究人员概述了纳米材料通过增强渗透与滞留效应（enhanced permeability and retention，EPR）及表面配体主动靶向实现肿瘤富集的基本原理，并指出其在药物递送、分子影像、放射增敏和免疫调节中的综合优势。正文进一步强调，纳米材料不仅能够改善肿瘤内药物暴露、降低系统药代负担，还可协同递送放射增敏剂、免疫调节剂及细胞毒载荷，从而为放疗-免疫治疗联合提供多维度支持。最后，作者明确本综述的目标：系统分析主要纳米载体类型，阐明其在抗原加工与递呈、树突状细胞（dendritic cells，DCs）介导T细胞启动、髓系细胞重编程以及RT诱导ICD中的作用，并讨论从制备重现性到监管衔接和预测性生物标志物开发等关键转化障碍。

2 Mechanistic Foundations of IRT Synergy and Key Translational Challenges

2.1 Fundamental Mechanisms of IRT Synergy

本节围绕放疗-免疫治疗联合（IRT）的核心生物学基础展开。文章指出，RT与免疫治疗的协同源于RT诱导DNA损伤与抗肿瘤免疫应答之间的双向串扰，其核心机制包括肿瘤免疫原性增强以及肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）重编程。RT可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），促使钙网蛋白、三磷酸腺苷（ATP）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白等损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）暴露和释放，进而激活抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，APCs），尤其是DCs，促进其成熟并将肿瘤抗原交叉递呈给CD8⁺ T细胞，形成肿瘤特异性适应性免疫。与此同时，RT也会诱导程序性死亡配体1（PD-L1）上调、调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）及M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）扩增，并促进转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）等免疫抑制因子分泌。免疫治疗，尤其ICIs，可逆转这一负反馈，从而将RT诱发的短暂免疫活化转化为持续的系统性抗肿瘤效应。

2.2 Translational Challenges of Conventional IRT

本节概括传统IRT面临的关键临床转化瓶颈。首先，肿瘤低氧是内在性放射抗性的核心驱动因素，不仅削弱辐射诱导DNA双链断裂，也抑制ICD发生，导致肿瘤免疫原性下降并削弱与免疫治疗的协同。作者据此指出，关于RT分割方案、RT与免疫治疗的时序优化，以及质子和碳离子等先进辐射模式如何整合进IRT，仍缺乏充分答案。其次，系统给药的ICIs和放射增敏剂缺乏肿瘤特异性，常引发非靶向免疫激活、剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLTs）及重叠不良反应，进而限制剂量爬升和协同效应发挥。文章认为，传统IRT难以同时实现肿瘤特异性放射增敏、靶向免疫调控和动态疗效监测，而纳米材料凭借可调理化性质和模块化修饰能力，恰可满足这一三重需求。

3 Mechanisms and Functional Strategies of Nanomaterials for IRT Enhancement

3.1 Targeted Radiosensitization and ICD Amplification

本节首先指出，高原子序数（high-Z）纳米材料如金、钆、铋基纳米颗粒（nanoparticles，NPs）可增强局部辐射剂量沉积，从而促进肿瘤细胞死亡及ICD。但其生物安全性和长期系统毒性仍是临床转化的重要顾虑，因此当前策略集中于聚乙二醇化（PEGylation）、尺寸优化以促进肾清除，以及开发可降解或内源性可代谢制剂。

3.1.1 Applications of Nanomaterials in EBRT

在外照射放疗（external beam radiation therapy，EBRT）中，文章总结了多类纳米材料用于X射线增敏的研究。除传统凋亡外，X射线还能诱导铁死亡（ferroptosis），但常规铁死亡诱导剂体内药代和毒性问题显著。对此，研究人员通过透明质酸（HA）功能化铁负载NPs实现CD44靶向，获得一定的放射增敏增强比（SER）并在异种移植模型中抑制肿瘤生长。对于金纳米颗粒（AuNPs），正文指出其依靠千伏级X射线下较高光电吸收截面增强局部能量沉积与次级电子发射，并列举了其与西妥昔单抗及RT联用、或经PEG修饰后增强兆伏级RT疗效的代表性研究，显示其可增加肿瘤细胞凋亡并降低达到等效肿瘤控制所需的照射剂量。

3.1.2 Applications of Nanomaterials in Radionuclide Therapy

在靶向放射性核素治疗领域，文章指出相关纳米增敏研究相较EBRT仍较少。正文梳理了γ光子、β^?粒子、α粒子及俄歇电子（Auger electrons，AEs）等核素发射形式，并介绍了超顺磁性氧化铁NPs（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs）偶联不同治疗核素后可显著提高肿瘤内辐射剂量。对于游离¹²⁵I稳定性差的问题，研究显示经PEG化超小AuNPs标记后可改善体内有效性并增强对肿瘤细胞和3D球体的抑制。文章还总结了¹⁷⁷Lu为代表的靶向放射性核素治疗（targeted radionuclide therapy，TRT）平台，以及其与光热治疗（photothermal therapy，PTT）等手段联合后可进一步延长生存。

3.2 TIME Remodeling and Systemic Antitumor Immunity Activation

本节将TIME视为限制ICIs和IRT疗效的核心障碍，指出纳米材料可通过诱导ICD形成原位肿瘤疫苗、靶向递送免疫佐剂与ICIs，以及耗竭或重编程免疫抑制细胞群三条路径实现精确TIME重塑。

3.2.1 Nanomaterials for ICD Induction and In Situ Tumor Vaccination

文章指出，NPs具有组织和细胞选择性趋向，并可通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成促进肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAAs）和DAMPs释放，从而激活APCs尤其DCs。相比系统性免疫刺激，原位肿瘤疫苗策略更有利于减少非靶免疫毒性。正文进一步综述了多类平台：金属离子纳米载体可通过时空可控释放Mn²⁺、Fe^2+/3+增强cGAS、NLRP3等通路活性；锰基纳米疫苗可抑制原发灶与远隔效应病灶并建立抗原特异性免疫记忆；二氧化硅、蛋白纳米包载、脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）和聚合物载体则在改善化疗药与免疫核酸递送、增强DC成熟和CD8⁺ T细胞浸润方面表现突出。细胞来源仿生纳米平台方面，文章概括了红细胞-肿瘤细胞混合膜、成熟DC膜及肿瘤细胞膜包被系统，这些平台依托“自我”生物分子特征实现免疫逃逸、延长循环和肿瘤归巢，并能促进M1型巨噬细胞极化、增强肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）募集及抑制转移和复发。

3.2.2 Targeted Delivery of Immune Adjuvants and ICIs

本节强调，STING激动剂和Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）配体等免疫佐剂可重塑TIME并激活先天免疫，而ICIs可逆转T细胞耗竭、恢复适应性免疫。然而游离佐剂和ICIs系统用药存在肿瘤蓄积不足、细胞因子释放综合征及自身免疫毒性等剂量限制问题。纳米材料通过主动靶向和可控共递送可提高肿瘤内浓度、降低系统暴露。文中列举了多种实例，包括负载替莫唑胺并偶联抗PD-L1单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）的纳米结构脂质载体、联合递送吉西他滨和CCR2拮抗剂以激活cGAS-STING并阻断髓系细胞募集的聚合物载体，以及利用Mn²⁺放大cGAS-DNA结合和I型干扰素（IFN-I）信号的纳米疫苗系统，这些平台总体上增强了抗原特异性CD8⁺ T细胞免疫并改善了抗PD-1治疗效果。

3.2.3 Reprogramming Immunosuppressive Cells

本节聚焦Tregs、M2型TAMs、MDSCs和N2型肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TANs）等免疫抑制细胞对免疫治疗和IRT耐药的推动作用。文章指出，纳米颗粒可定向递送药物以选择性耗竭、抑制或功能重编程这些细胞亚群。文中提到TGF-β驱动中性粒细胞向促肿瘤N2表型极化，进而削弱CD8⁺ T细胞浸润和杀伤；也强调CXCR4/CXCL12轴是调控TAMs和MDSCs募集及免疫抑制极化的重要节点。相关纳米系统通过负载CXCR4拮抗剂、PD-L1抑制剂或Pt（IV）前药，可降低MDSCs、Tregs和M2型TAMs比例，同时显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞频率并延长生存。

3.3 Multifunctional Imaging-Guided IRT Nanoplatforms

本节讨论多功能影像引导型纳米平台在精准IRT中的价值。文章指出，PD-L1免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）评分虽然是当前预测ICIs应答的临床金标准，但其表达具有显著空间和时间异质性，并受IFN-γ、RT和化疗等动态调控，常规活检难以实现无创、连续、实时监测。纳米诊疗一体化平台可整合分子影像探针与治疗载荷，实现PD-L1、CD8⁺ T细胞密度、TAMs极化状态等生物标志物的动态定量可视化，同时兼具影像引导放射增敏和时空可控免疫调节能力。文章列举了ICG、Gd-DOTA和阿替利珠单抗偶联NPs，PD-L1靶向脂质陶瓷体探针，以及PD-L1适配体修饰介孔HfO₂纳米探针等代表性平台，显示其可用于体内PD-L1成像、疗效分层和同步X射线增敏。但作者也指出，纳米颗粒在人体中的免疫原性、网状内皮系统器官非靶向蓄积及复杂微环境下选择性分布决定因素仍需进一步阐明。

4 Preclinical and Clinical Translation Progress of Nanomaterial-Mediated IRT

4.1 Preclinical Applications of Nanomaterial-Mediated IRT

4.1.1 Combined Application of X-Ray and Immunotherapy with Nanomaterials

本部分总结纳米材料介导的X射线EBRT与免疫治疗联合的临床前研究。作者将其归纳为三类协同机制：靶向放射增敏克服内在放射抗性、动态重塑TIME，以及ICIs的理性共递送或时序协同。相关研究显示，双金属Au-Ag纳米系统可在照射后按需释放αPD-L1；多功能聚赖氨酸-氧化铁-CpG颗粒联合RT和抗CTLA-4可增强抗原递呈、激活IFN-I信号、诱导远隔效应并建立肿瘤再挑战保护。对于低氧问题，负载PI3Kγ抑制剂的空心MnO₂颗粒能够改善肿瘤缺氧、降低远隔病灶中MDSCs和M2型TAMs比例并提升CD8⁺ T细胞浸润。另有研究利用铁死亡、cGAS-STING激活、细胞外囊泡包被或细菌膜来源平台进一步放大RT与免疫治疗的协同，表现为抑制原发瘤、降低肺转移、减少术后复发以及形成长期免疫记忆。

4.1.2 Combined Application of Other Radiation and Immunotherapy With Nanomaterials

除常规X射线外，文章还系统概括了质子束治疗（proton beam therapy，PBT）、PTT、光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）、声动力治疗（sonodynamic therapy，SDT）及温和热疗在纳米材料辅助下与免疫治疗联合的应用。PBT凭借更优剂量分布和较高线性能量传递（linear energy transfer，LET）具有潜在免疫优势，NBTXR3与PBT及抗PD-1联用可逆转抗PD-L1耐药并增加细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）浸润。PTT和PDT则通过近红外触发热损伤或ROS生成诱导免疫原性细胞死亡，仿生纳米疫苗和细菌外膜囊泡包被平台在胶质瘤、乳腺癌和黑色素瘤模型中均可显著提高成熟DCs和CD8⁺ T细胞水平。SDT因具有深组织穿透与非侵袭优势，在联合抗PD-L1时能够明显抑制原发瘤和远隔未照射瘤，并减少肺转移。对于43°C–46°C温和热疗，文章指出其受限于热沉积分布不足和冷肿瘤免疫协同差等问题，而双响应脂质体平台通过近红外诱导局部升温并释放PD-1/PD-L1抑制剂，可增强IFN-γ、TNF-α和IL-12表达，改善原位及转移病灶控制。

4.2 Clinical Translation Progress of Nanomaterial-Mediated IRT

4.2.1 Clinical Development of Radiosensitizing Nanotherapeutics

临床转化方面，NBTXR3是目前最成熟的纳米放射增敏剂之一。文章指出，该功能化HfO₂纳米颗粒经肿瘤内注射后，可在X射线照射下增强羟自由基产生和DNA损伤，同时通过ICD和DC激活促进抗肿瘤免疫。在头颈部鳞癌和软组织肉瘤研究中，其表现出较高ORR、更优病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）和R0切除率，且未显著增加RT相关毒性。AGuIX作为超小型钆基二氧化硅NP，兼具放射增敏和T1加权磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）造影功能，在脑转移瘤和局部晚期宫颈癌I期试验中显示出良好耐受性、未达到最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）且具备清晰的肿瘤摄取和快速肾清除特征。

4.2.2 Clinical Development of Immunomodulatory Nanotherapeutics

在免疫调节型纳米治疗方面，文章总结了若干早期临床试验。编码OX40L的mRNA-2416脂质纳米颗粒用于肿瘤内注射时，尽管在卵巢癌队列中未达到主要客观缓解终点，但已验证其可诱导肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润和IFN-γ表达上升。TLR9激动剂纳米制剂cavrotolimod联合帕博利珠单抗在晚期皮肤恶性肿瘤中耐受性较好，并在注射灶及非注射远处病灶均观察到肿瘤回缩。编码IL-12基因的脂质聚合物纳米颗粒IMNN-001联合新辅助/辅助化疗可改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、R0切除率及化疗反应评分。总体而言，这些结果初步证实了纳米介导免疫增敏的人体安全性和生物学可行性。

4.3 Key Barriers to the Clinical Translation

本节归纳了当前临床转化的主要障碍。首先，现有研究多停留在I期、Ib期或II期，小样本、单中心特征明显，尚缺乏足以验证OS或PFS差异的大规模III期随机试验。其次，多数制剂依赖肿瘤内或腹腔内局部给药，难以覆盖深部、播散性或转移性病灶，静脉给药证据明显不足。第三，缺乏经过前瞻性验证的预测性生物标志物，使得患者分层和精准给药策略受限。第四，长期安全性、迟发器官毒性、免疫原性及抗肿瘤免疫持久性资料不足。第五，若干试验存在药效剂量不足、基线预后因素不平衡以及联合时序和剂量方案更多基于经验而非机制优化等问题。

5 Conclusion and Future Perspectives

结论部分认为，恶性肿瘤的显著异质性、放射和免疫治疗耐药以及动态变化的TIME，共同限制了传统RT、免疫治疗及IRT的临床效果。纳米材料因具备可调理化属性、多功能载荷能力和可编程生物界面特性，能够从三条主轴提升IRT：其一，作为精准放射增敏剂增强剂量沉积、缓解低氧并通过铁死亡放大ICD；其二，实现免疫佐剂、ICIs、细胞因子和核酸药物的时空可控递送，从而耗竭或重编程Tregs、MDSCs和M2型TAMs，并将冷肿瘤转化为热肿瘤；其三，将PD-L1、CD8⁺ T细胞及低氧等分子影像与治疗功能结合，实现无创动态监测和影像引导精准IRT。

在未来展望中，作者提出四个重点方向：第一，机制研究需从现象学验证走向因果解析，借助单细胞多组学如单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和CyTOF等描绘纳米材料、RT与免疫系统之间的动态网络；第二，制剂设计应更加重视静脉给药、仿生膜伪装、粒径<100 nm、PEG化和电荷中性等系统递送优化，同时探索口服和吸入等患者友好剂型；第三，临床研究应进入多中心随机III期阶段，并嵌入连续肿瘤活检、外周免疫谱和动态PET/MRI等生物标志物驱动设计；第四，产业化必须建立符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）的规模化制造、批间一致性控制和稳定性评估体系。文章最终认为，只有在机制、制剂、临床和制造四方面协同推进，纳米材料介导的IRT才可能从实验性策略发展为现代精准肿瘤学的重要基础支柱。