《Acta Ophthalmologica》：Retinal dystrophies simulating geographic atrophy: A diagnostic challenge
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地图样萎缩（GA）是视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的慢性丢失，标志着干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期阶段。预计在未来几十年内，GA的患病率将上升。晚期GA导致中心暗点，降低视力和生活质量，可能导致严重的中心视力丧失。GA与多种视网膜疾
地图样萎缩（GA）是视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的慢性丢失，标志着干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期阶段。预计在未来几十年内，GA的患病率将上升。晚期GA导致中心暗点，降低视力和生活质量，可能导致严重的中心视力丧失。GA与多种视网膜疾病具有共同特征，因此与模拟性疾病鉴别可能较为复杂。虽然GA尚无治愈方法，但聚乙二醇司哌克潘（pegcetacoplan）和阿伐西奈普（avacincaptad）等疗法旨在减缓萎缩的进展，这使得准确诊断对于有效治疗至关重要。误诊可能导致不恰当的治疗建议，影响患者健康和经济负担。本文概述了晚发型Stargardt病、PRPH2相关疾病和母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）等常见疾病与GA的相似性和差异，以辅助准确诊断。
1 引言
地图样萎缩（GA）是视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的慢性进行性丢失，是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期阶段。晚期GA患者视野中心出现暗点，常严重降低视力和生活质量，最终可导致不可逆性失明。萎缩持续进展，但进展速度个体差异较大，不过每个个体内部具有高度对称性（Colijn等, 2021）。临床表现的变异性及有时不同的自然病程使GA的正确诊断存在困难，尤其是存在大量外层视网膜萎缩的模拟性疾病。
在基于多模态成像由视网膜专科医师进行诊断时，人群中或临床试验中被误诊为AMD的视网膜营养不良患者的误分类率为0.2%至5%（de Breuk等, 2021）。虽然这一比例看似不高，但在2050年预计新发的600万晚期AMD患者中仍占相当数量（Wang等, 2022）。这一数字可能低估了常规临床环境中的实际误分类情况，因为资源通常有限，且多数诊断由普通眼科医师而非视网膜专科医师做出。相反，晚发型Stargardt病被误诊为AMD的比例约为22%（Runhart等, 2022），据估计10-15%被诊断为ABCA4相关性视网膜病变的病例实际上是其他模拟GA的黄斑病变（Cremers等, 2020）。
这些百分比表明，确定黄斑病变的根本病因是一项挑战。
尽管GA目前无法治愈，但现有疗法旨在减少萎缩的生长。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准玻璃体腔补体C3抑制剂疗法（pegcetacoplan）和补体C5抑制剂（avacincaptad）。此外，澳大利亚药品管理局也批准了C3抑制剂疗法。还有多项减缓GA进展的试验正在进行中（https://clinicaltrials.gov/）。这些新的治疗选择使GA的正确诊断变得非常重要，因为从理论上讲，这些药物的作用机制不适用于模拟GA的疾病，因为后者被认为具有不同的潜在发病机制。
本文将概述三种最常见的模拟GA的疾病之间的相似性和差异，以及它们在各种影像学检查中的特征，以协助实现准确诊断。
2 晚发型Stargardt病
Stargardt病1型通常在生命的头两个十年内确诊。它是最常见的遗传性黄斑营养不良，主要特征为进行性中心视力丧失。少数Stargardt病患者在45岁后出现症状（Pas等, 2023），称为晚发型Stargardt病。70%的晚发型Stargardt患者在诊断时报告视力下降，而无症状患者常因其他眼部疾病的眼科筛查或已知家族成员患有眼病而被发现。ATP结合盒转运蛋白A4亚基（ABCA4）基因的致病性或可能致病性双等位基因变异导致这一常染色体隐性遗传病，该病具有显著的遗传和表型异质性。ABCA4基因编码的蛋白存在于光感受器外节盘膜中，在视觉循环相关的维生素A代谢中发挥作用。缺乏该蛋白时，维生素A代谢产物无法分解，最终导致脂褐素（lipofuscin）积聚及其毒性成分的形成（Kohli等, 2025）。迄今已报道超过2200种变异，人群中携带者频率为1/20。基因的残余功能与疾病严重程度（Klevering等, 2005）和发病时间相关。
晚发型Stargardt病表现为异质性表型，特征为边界清晰的视网膜萎缩，以及位于后极部、部分病例中周部视网膜的不规则或"鱼形"黄褐色眼底斑点（充满脂褐素），检眼镜检查可见。这些斑点在普通眼底照相中不突出，但在眼底自发荧光（FAF）成像上呈高自发荧光，如Figure 1b所示。在光学相干断层扫描（OCT）上，这些沉积物位于光感受器层、嵌合体区（interdigitation zone）（Sparrow等, 2015），呈颗粒状外观，可中断椭圆体区（ellipsoid zone）；而AMD中的玻璃膜疣（drusen）沉积位于RPE下方，在OCT上呈波浪状外观和高反射性（Khan, Mahroo等, 2016）。约50%患者的OCT和FAF显示中心凹结构正常，表明存在中心凹回避现象（foveal sparing）（Saksens等, 2014），如Figure 1所示。这一观察结果解释了视觉下降发病延迟的原因。随着疾病进展，萎缩向中心发展，最终累及中心凹并导致视觉下降（Li等, 2024）。
从诊断到轻度视力障碍发病的中位时间约为9年，中度障碍为12年，重度障碍（定义为视力低于0.1）约为15年（Li等, 2024），有时稍短（Lambertus等, 2016）。
晚发型Stargardt病中融合的中心萎缩区域可模拟GA；然而，在GA中，萎缩区边缘的RPE下玻璃膜疣在检眼镜下清晰可见，但在FAF上不太突出。相比之下，晚发型Stargardt病的斑点在检眼镜下常较细微，但在FAF上呈现特征性高荧光。此外，斑点的非规则形状及缺乏中心凹特定聚集有助于区分晚发型Stargardt病与GA。另外，GA中可见网状假玻璃膜疣（reticular pseudodrusen），位于RPE与内节椭圆体区之间或在OCT上突破该层（Khan, Mahroo等, 2016），而晚发型Stargardt病中不存在，且AMD中萎缩生长速度显著更快（Lindner等, 2017）。
3 PRPH2相关疾病
图案状营养不良（pattern dystrophies）是一组以视网膜后极部特征性色素沉积模式为特点的遗传性黄斑疾病。这些模式由编码外周蛋白-2（peripherin-2）的基因突变引起，外周蛋白-2是一种视网膜特异性跨膜糖蛋白。该蛋白在光感受器外节盘的发育和维持中发挥作用。该基因突变可能通过影响光感受器膜结构导致图案状营养不良（Boon等, 2008）。光感受器缺陷导致RPE和脉络膜毛细血管的后续改变，引起外层视网膜萎缩。致病性或可能致病性单等位基因变异呈常染色体显性遗传模式；该基因存在两个致病突变与更严重的表型相关，通常发病年龄更早，如Leber先天性黑矇或早发性严重视网膜营养不良（EOSRD）（Khan, Al Rashaed等, 2016）。PRPH2突变相关的表型变异众多，同一点突变在家族成员间也存在高度变异性（Apfelstedt-Sylla等, 1995）。
容易与GA混淆的黄斑营养不良是中心性脉络膜营养不良（CACD）。中心性脉络膜营养不良（CACD）的症状通常在相对年轻的年龄出现，介于30至50岁之间。突变类型在决定症状发病时间方面起重要作用，PRPH2基因中已发现多种与CACD相关的突变（Hoyng等, 1996; Reig等, 1995; Yanagihashi等, 2003）。常染色体显性遗传情况下通常有家族病史，但也记录了隐性或散发病例。值得注意的是，该病存在约20%的不完全外显率（Boon等, 2009）。疾病进展经历四个不同的临床阶段。起初，仅见中心凹区域细微的色素改变。CACD早期阶段在FAF上表现为与色素改变相应的高自发荧光和低自发荧光区域。图形和多焦视网膜电图（ERG）在疾病早期即明显异常。随后，第二阶段，同一区域出现圆形萎缩灶。此阶段，自发荧光成像上可见斑点状模式，边界比AMD更清晰，见Figure 2b（Smailhodzic等, 2011）。该区域光感受器受累，OCT扫描显示外节紊乱及后期外核层变薄（Smailhodzic等, 2011）。FAF上观察到的斑点状模式可能代表脂褐素积聚和局灶性萎缩的共存。第三阶段特征为圆形萎缩灶扩大及萎缩融合。萎缩本身比AMD中所见更均质。最后阶段，即第四阶段，萎缩累及中心凹，导致视力下降。FAF成像上，萎缩边界比AMD中的萎缩更清晰。无玻璃膜疣或斑点存在，但OCT上有时可见玫瑰花结样结构（rosette-like structures），见Figure 2d。这些结构位于萎缩边界，起源于光感受器，可能由外界膜的牵张力形成（Smailhodzic等, 2011）。这些结构类似于GA中观察到的外层视网膜小管（outer retinal tubulations），但在CACD中更为常见。RPE下沉积物在CACD中少见，与AMD中的玻璃膜疣相反。
其他类型的图案状营养不良包括蝴蝶形图案营养不良（BPD）。该病最常在中年个体中出现临床表现，但早期黄斑改变可在二三十岁时检出。成人型卵黄样黄斑营养不良（AOFVD）特征为无玻璃膜疣情况下，中心凹处存在双侧小圆形黄色病灶。病灶通常小于Best病，位于RPE与光感受器之间。随着时间推移，病灶区域可能发展为萎缩。AOFVD中，视网膜电图（ERG）和眼电图（EOG）结果通常在正常范围内，与Best卵黄样黄斑营养不良中异常EOG发现形成对比。黄斑色素改变，无论是图案状还是偶发性的，可能进展为模拟Stargardt病的多灶性图案营养不良（MPD）。后极部和血管弓周围可见类似Stargardt病的黄色斑点。全视野ERG可从正常到完全消失不等，而EOG在一半患者中异常（Boon等, 2007）。
4 MIDD（母系遗传糖尿病伴耳聋）
母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）是一种与m.3243A>G突变相关的线粒体视网膜营养不良（Massin等, 1999）。异质化水平在不同个体间差异很大，因此即使在携带相同突变的同一家族内，疾病严重程度和临床表现也可能显著不同（de Laat, Koene等, 2013）。糖尿病和耳聋与MIDD相关，但并非每例患者都存在这些症状。症状通常在40至50岁开始，多数以旁中心暗点起病。中心视力晚期才受累；患者因视野缺损出现视力损害，但部分患者在常规眼科检查时无症状（de Laat, Smeitink等, 2013）。检眼镜下可见黄斑区色素异常，包括RPE水平的苍白沉积物和视网膜下色素聚集。随着时间推移，色素异常和RPE颗粒感进展为明显的脉络膜视网膜萎缩，见Figure 3，主要呈中心凹周围环形分布，中心凹回避（Rath等, 2008）。色素改变和萎缩在FAF成像上均清晰可见，前者呈高自发荧光，后者呈低自发荧光，周围伴斑点状外观，见Figure 3b。该斑点区域大于基于检眼镜检查所预期的范围。OCT扫描上，RPE和外层视网膜的萎缩清晰可见（Chwiejczak等, 2023）。多焦ERG和视野检查上也可见局部损害。
5 结论
GA与多种遗传性视网膜疾病存在许多重叠特征。GA估计影响全球约500万人，到2040年将增至1000万（Wong等, 2014）。鉴于如此高频率的GA患者就诊于眼科诊所，无家族史的晚发型黄斑营养不良被误认为AMD是可以预期的。不仅因为眼科医师更常看到AMD，也因为表型相似性。
目前已有促进诊断过程的举措。例如，基于人工智能软件根据患者的多模态成像提供鉴别诊断（Nguyen等, 2023; Pontikos等, 2025）。这仅在大量遗传性视网膜疾病数据集可获得的情况下才能实现，但如可行，将以更低成本提高正确诊断率。
普通眼科医师必须能够识别将GA与其他黄斑病变区分开的临床特征。GA通常在年老时发病，家族史通常为散发性。相比之下，晚发型Stargardt病发病更早，常从40多岁开始，可能显示与其常染色体隐性遗传一致的家族史，尽管许多情况下无其他已知受累家庭成员。FAF上高荧光斑点的存在是关键鉴别特征，因为这些病变与GA中观察到的玻璃膜疣不同。PRPH2突变相关的图案状营养不良通常在30至50岁之间发病，常有明确家族史、眼底表现的双侧对称性，以及比AMD中通常所见更清晰的萎缩边界。MIDD中，患者可能表现糖尿病和听力丧失，视觉症状出现早于GA，通常在40至50岁之间，呈母系遗传模式。MIDD中的萎缩特征性地在中心凹周围形成环形模式伴中心凹回避，FAF上伴中心凹周围斑点状改变。遗传性视网膜疾病的统一特征是双侧受累和高度视网膜对称性，这些特征可加强诊断鉴别。
误诊可能导致对患者潜在有害的建议。例如，AMD患者可能被建议补充营养素，但Stargardt患者不应高量摄入维生素A。此外，AMD与模拟GA的常染色体显性或线粒体疾病之间的遗传模式不同。这一差异对后代具有重要意义，因此对这些家族进行咨询至关重要。
另外，被归类为AMD的晚发型Stargardt患者可能 unfortunately 被排除在专门针对晚发型Stargardt病的临床试验之外。将这些营养不良与GA区分开来在临床上有预后意义，但更重要的是，对于现有和 upcoming 疗法具有相关性。例如，现已获FDA批准用于减缓AMD萎缩的C3抑制剂（pegcetacoplan），在视网膜营养不良中不太可能有效。患者每月接受治疗的一生估计费用为350,000美元，隔月治疗为172,000美元（Patel等, 2024）。因此，GA的误诊可能导致高昂费用而无法有效减缓疾病进展。理解每种模拟GA的疾病在不同成像模态上观察到的表型特征，对于患者选择补体抑制疗法至关重要。本文说明，基于多模态视网膜成像的表型特征整合和基因确认将促进准确诊断。
