流动启用的芳基氟直接光化学官能团化

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Flow-Enabled Direct Photochemical Functionalization of Aryl Fluorides

　　

研究人员报道了一种在无催化剂条件下，于连续流（continuous flow）中使用紫外（UV）光照直接活化富电子氟代芳烃（electron-rich fluoroarenes）进行Car–F键官能团化的光化学策略。采用简易三维打印（3D-printed）微流控反应器（microfluidic reactor）配合市售UV光源，在操作简便的条件下实现了Car–F键活化，无需氧化还原匹配（redox matching）或外加催化剂。该方法适用于多种富电子芳烃及杂芳烃的Car–Car键形成反应，并可拓展至以亚磷酸三乙酯（triethyl phosphite）为亲核偶联剂的Car–P键形成。连续流平台可在无需重新优化参数的情况下直接放大制备规模。机理研究表明，包括同位素标记（isotope-labeling）、自由基捕获（radical trapping）、分子内环化探针（intramolecular cyclization probe）、电子顺磁共振（EPR, Electron Paramagnetic Resonance）谱及密度泛函理论（DFT, Density Functional Theory）计算，支持反应涉及异裂（heterolytic）与均裂（homolytic）Car–F断裂共同作用的复杂反应路径。该工作确立了流动体系中直接UV活化作为简便、可放大的芳基氟多样化平台的价值。

论文解读：流动启用的芳基氟直接光化学官能团化

一、研究背景与意义

有机氟化合物在药物化学、材料及农用化学品中广泛存在，氟代芳烃（fluoroarenes）是目前市售芳基卤化物中种类最丰富的（>1550万种），使其C_ar–F键成为极具吸引力的合成转化位点。然而C_ar–F键键能高、还原电位负，比其他芳基卤更难活化。现有方法包括S_NAr（需吸电子活化芳环）、过渡金属催化交叉偶联（常需定制配体/催化剂、添加剂及氧化还原匹配），操作复杂且底物受限。直接光化学活化虽概念新颖——用UV作"无痕试剂（traceless reagent）"无需催化剂或氧化还原匹配——但因高能辐照下反应控制与选择性差而未广泛应用。微流控连续流（continuous-flow microreactor）技术可精确控制光照强度与停留时间（residence time），有望克服批次光化学反应的传质传热不均问题。基于此，研究人员提出利用3D打印微流控反应器结合UV?C光照，实现无催化剂、条件温和的富电子芳基氟直接C_ar–F键活化与官能团化。该研究成果发表于《Advanced Synthesis & Catalysis》。

二、主要关键技术方法

研究人员设计并3D打印了可容纳商用UV?C灯（254 nm, 36 W）的光化学连续流微反应器（FEP管，内径0.8 mm，体积1 mL）。以4?氟苯胺与均三甲苯在2,2,2?三氟乙醇（TFE, 2,2,2?trifluoroethanol）溶剂中，三乙胺（NEt₃）为碱，于空气氛围下泵入反应器进行条件筛选（溶剂、碱、光照波长、停留时间、底物当量）。底物范围考察涵盖不同富电子芳烃/杂芳烃亲核偶联剂及多种富电子氟代芳烃，并拓展至亚磷酸三乙酯的C_ar–P偶联。放大实验通过连续进料直接进行。机理探究采用：氕/氘交换实验、动力学同位素效应（KIE, Kinetic Isotope Effect）测定、TEMPO及三(三甲基硅基)硅醇捕获实验、分子内自由基环化探针GC?MS检测、低温连续波X波段EPR谱及DFT计算。

三、研究结果

1 Introduction（引言）

引言指出氟代芳烃资源丰富但C_ar–F键难活化，现有S_NAr和金属催化法各有局限，光化学直接活化未被充分开发；连续流微反应器可精确调控UV曝光与停留时间，因此研究人员假设其可实现无催化剂C_ar–F活化并保持选择性，本文即验证该设想。

2 Results and Discussion（结果与讨论）

反应条件优化：以4?氟苯胺（1）与均三甲苯（2a）在TFE中、NEt₃存在下，254 nm UV?C照射10 min停留时间得产物3a产率74%；去除碱降至57%；换用Cs₂CO₃（72%）或2,6?二甲基吡啶（47%）不如NEt₃；延长停留时间至30 min产率升至81%，且均三甲苯可减至10当量仍得79%分离产；311 nm照射仅41%，说明需高能UV?C；空气与惰性干燥条件结果相当（70% vs 74%），表明方法对空气/微量水不敏感。5 mmol规模连续进料以141 mg·h^–1产率得3a（80%分离产，93%纯度），证明可直接放大。

底物适用范围：富电子烷基取代苯（均三甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、甲苯、苯）及含氧/氨基富电子芳烃（1,3,5?三甲氧基苯、苯胺、苯甲醚、对甲基苯甲醚）均能以中高产率偶联；杂芳烃（2,6?二甲氧基吡啶、N?甲基吡咯）产率略低但可行。氟代芳烃方面，N?甲基/二甲基/N?邻位氨基取代氟苯胺反应性较好，酚/苯甲醚衍生氟苯产率偏低；5?氟吲哚啉亦适用。以亚磷酸三乙酯为亲核试剂可得C_ar–P偶联产物（4a–4c，中～良产率），但吸电子取代底物（4d, 4e）仅得复杂混合物，为当前局限。

3 Mechanistic Studies（机理研究）

氕/氘交换实验显示TFE中明显发生脱氟质子化，加环己烷增强，氘代环己烷检测到微量氘代苯胺，提示存在氢原子转移（HAT）及自由基路径可能。KIE实验：平行苯/苯?d₆得KIE≈1.1，竞争实验KIE≈3.3，说明决速步与芳烃C_ar–H活化（亲核芳烃参与步骤）相关而非C_ar–F均裂本身。自由基捕获：TEMPO未检出加成物，但三(三甲基硅基)硅醇捕获到相应硅?氟化物，证实F^–离子生成（支持异裂）；分子内自由基环化探针1?(烯丙氧基)?2?氟苯经UV照射产生环化产物6a（GC?MS检出），证明确实生成芳基自由基（Int2），同时微量6b提示阳离子中间体（Int1/Int3）也存在。EPR：20 K下照射样品观察到双峰（S=1/2，归属为芳基自由基Int2）和三重峰（S=1，零场分裂参数D=0.0058 cm^–1，E/D=0.116，估算未成对电子间距~7.6 ?，非基态三线态Ar–F或紧邻离子对，倾向为聚集双自由基物种）。综合上述，C_ar–F键活化同时存在异裂（生成氟离子及芳基阳离子/溶剂稳定阳离子）与均裂（生成芳基自由基）两条并行路径。

四、结论（Conclusions）翻译与总结

研究人员开发了在连续流中用UV照射无催化剂直接官能团化富电子氟代芳烃的方法。借助简易3D打印微流控反应器与市售UV源，可在无需定制催化剂、添加剂或氧化还原匹配的操作简便条件下活化强C_ar–F键。该方法实现多种芳烃/杂芳烃的C_ar–Car键形成，可拓展至C_ar–P键形成，且可直接放大制备规模而无须重新优化。机理研究揭示反应涉及异裂与均裂C_ar–F断裂共同贡献的复杂反应通道。该工作不仅为氟代芳烃多样化提供了实用新方法，也表明流动体系中的直接光化学活化是应对难活化键及拓展有机氟化合物合成用途的有前景策略。