通过亲核加成至周位(peri-)官能化膦异吲哚鎓盐合成位阻型单膦配体(Bulky Monophosphine Ligand Synthesis by Nucleophilic Addition to Peri-Functionalized Phosphine Isoindolium Salts)

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Bulky Monophosphine Ligand Synthesis by Nucleophilic Addition to Peri-Functionalized Phosphine Isoindolium Salts

　　

摘要：本文中，研究人员通过格氏试剂(Grignard reagent)对周位(peri-)官能化膦异吲哚鎓盐(phosphine isoindolium salt)进行亲核加成，展示了3-取代异吲哚啉单膦配体(monophosphine ligand)的合成。将所得大位阻、α-支链的异吲哚啉配体与氯化(二甲硫醚)金(I)[(dimethylsulfide)gold(I) chloride]配位，获得膦-金(I)氯化物配合物，其配体构象因空间位阻应变而与Buchwald联芳基单膦配体(Buchwald biarylphosphine ligand)相当。在金催化反应中，该金配合物在低催化剂负载量下表现出高催化活性，优于已确立的催化体系(PPh3)AuCl和(XPhos)AuCl。

论文解读如下：

研究背景与意义

大位阻单膦配体如Buchwald联芳基膦配体在钯催化及金(I)催化反应中被广泛应用，其传统合成依赖于芳炔中间体与格氏试剂的加成及后续膦官能化。然而，目前仍缺乏稳定、模块化且便于引入手性的大位阻单膦配体构筑砌块。尽管亚胺鎓盐(iminium salt)曾被提出可作为前手性前体用于亲核加成合成α-支链叔胺，但适用于配体合成的Lewis碱官能化亚胺鎓盐稀缺，该策略长期未被充分开发。本研究基于前期发现的CAArC配体骨架可引入周位(peri-)膦官能团的工作，研究人员探究了膦异吲哚鎓盐作为大位阻α-支链异吲哚啉单膦配体合成砌块的可行性，并将其应用于金(I)催化体系评估性能。

主要关键技术方法

研究人员首先制备周位(peri-)官能化膦异吲哚鎓盐(1)，在-78℃下与商品化格氏试剂(RMgX, R＝Ph, Mes, Bn)发生亲核1,2-加成反应，得到3-取代异吲哚啉单膦配体(L^R)，产率最高达93%；通过单晶X射线衍射解析配体及相应金(I)氯化物配合物[L^R-AuCl，由L^R与(DMS)AuCl在二氯甲烷(DCM)中反应制得]的固态分子结构；最后以烯炔环异构化(cyclopropanation)、5-exo-dig环化及氧化金催化炔-氮氧化物环扩环反应为模型，以(PPh₃)AuCl和(XPhos)AuCl为参照，用¹H NMR内标法测定转化率与NMR产率评估催化性能。

研究结果

2 Results and Discussion

研究人员发现苯基锂等芳基锂因强还原性不与膦异吲哚鎓盐发生加成，改用温和的格氏试剂在-78℃可选择性发生亲核加成，成功以PhMgBr、MesMgBr、BnMgBr得到外消旋α-支链异吲哚啉膦配体L^Ph、L^Mes、L^Bn（系列配体骨架L1～L4对应不同peri-膦取代的异吲哚鎓前体），而过大位阻的2,4,6-三异丙基苯基溴化镁及peri-膦过大位阻的盐1c–d与均三甲苯基溴化镁均不发生反应，证实空间位阻对该亲核加成有关键影响。单晶X射线衍射显示配体固态构象与Buchwald联芳基膦及已报道金催化常用配体的邻位官能化膦类似，具可比性。金(I)配合物L^R-AuCl的单晶结构表明，受α-支链取代基影响，Au(I)中心被推至异吲哚啉平面反侧以减少排斥作用；同时N-芳基取代基因3-位异吲哚啉基的空间干扰发生倾斜(tilting effect)。催化测试表明，在0.1 mol%催化剂负载下，L1^Mes-AuCl/AgNTf₂和L2^Mes-AuCl/AgNTf₂催化烯炔(2)环异构化为环丙烷产物(3)的NMR产率达99%，优干(PPh₃)AuCl(81%)及(XPhos)AuCl(95%)；在0.5 mol%负载下催化炔丙基-异戊二烯型烯炔(4)的5-exo-dig环化生成二酯(5)，新配合物多可实现完全转化，NMR产率最高84%(L1^Ph-AuCl)，整体优于参照体系；在氧化金催化炔(6)与9-甲基喹啉-N-氧化物(7)生成tropolone(8)的反应中，L1^Ph-AuCl/AgNTf₂及L2^Ph-AuCl/AgSbF₆亦展现较高活性。综上，α-支链异吲哚啉结构对金催化性能具促进作用。

3 Conclusion（结论翻译）

本文中，研究人员引入膦异吲哚鎓盐作为稳定的前手性砌块，通过商品化格氏试剂的亲核加成合成了外消旋大位阻单膦配体。所得α-支链异吲哚啉膦配体L^R经金属化获得相应金(I)氯化物配合物L^R-AuCl，并用于金催化反应评价。为最小化排斥性空间相互作用，配体配位时采取使Au(I)中心靠近异吲哚啉官能团的构象。在金催化烯炔反应及炔基喹醇氧化环化反应中，α-支链配体结构对金催化性能具有益影响，表现优于已确立的(PPh₃)AuCl和(XPhos)AuCl催化体系。未来工作的重点将是配体对映体的拆分，以为对映选择性催化提供潜力。