《Journal of Physiology》：The multicellular environment of the re-entrant circuit in post-myocardial infarction ventricular tachycardia: Beyond fibrosis
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心肌梗死后室性心动过速（VT）由梗死边界区内缓慢且异质性的冲动传导所形成的折返维持。开创性组织学与电生理研究证实，存活心肌束构成的传导走廊嵌入纤维瘢痕中，是折返发生的结构基础。然而，日益增多的实验与临床证据表明，仅用上述结构概念无法完全解释梗死相关VT中观察到
心肌梗死后室性心动过速（VT）由梗死边界区内缓慢且异质性的冲动传导所形成的折返维持。开创性组织学与电生理研究证实，存活心肌束构成的传导走廊嵌入纤维瘢痕中，是折返发生的结构基础。然而，日益增多的实验与临床证据表明，仅用上述结构概念无法完全解释梗死相关VT中观察到的复杂电生理行为。本综述系统阐述了心肌梗死后致心律失常基质的演变过程，以及被称为“舒张期峡部”的关键缓慢传导通路的发育机制。心肌梗死后的重构包含炎症期、成纤维细胞增殖期与慢性成熟期，上述过程将边界区转化为异质性的多细胞微环境，其中存活的心肌细胞与（肌）成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞及神经成分共存。这些细胞群之间的相互作用通过改变电紧张耦联、旁分泌信号传导及膜兴奋性调节影响冲动传导。在这些受限的心肌条索内，细胞间耦联或离子电流的微小改变可显著影响传导速度与传导安全性，导致激活延迟的同时保留折返所需的条件。此外，本文讨论了上述改变如何影响折返环的三维结构，及其对电解剖标测中致心律失常基质识别、消融能量与异质性梗死组织相互作用的意义。综上，这些观察结果挑战了传统将VT传导走廊视为被动纤维化通道的观念。相反，瘢痕相关室性心动过速是一种不断演变的电生理现象，源于梗死边界区的进行性多细胞重构。
引言
室性心动过速（VT）是结构性心脏病患者心源性猝死的主要原因。持续性单形性VT常见于心肌梗死（MI）后缺血性心肌病的慢性阶段，其发生机制以折返为核心，瘢痕内的缓慢、异质性传导形成延迟激活区域，使组织恢复兴奋性，进而产生自我维持的兴奋波。早期的人体组织学-电生理研究描述了MI后瘢痕内，存活心肌束存在于胶原间隔中，迫使激活沿不连续的“锯齿状”通路传导，引发传导延迟与局部阻滞，从而促进折返。这一观点至今仍是理解瘢痕相关VT的核心，但它隐含地将非心肌细胞视为电生理惰性的瘢痕成分，仅作为被动屏障而非参与塑造瘢痕内冲动传导的主动组分。现有证据显示，仅瘢痕整体结构无法完全解释瘢痕相关VT的电生理异质性：相似的瘢痕负荷可表现出不同的传导特性，且电解剖替代指标并不能稳定地界定关键折返通路。现已明确，梗死边界区并非单一固定的解剖分区，而是梗死核心与远离梗死心肌之间随空间与时间演变的动态界面，其中心肌细胞与基质细胞、免疫细胞、脂肪浸润、微血管、神经元及细胞外基质（ECM）共存，通过结构、电与旁分泌效应共同调节冲动传导。本综述首先讨论MI后瘢痕多细胞微环境的形成过程，继而阐明瘢痕内的舒张期峡部——介入消融的主要靶点——应被理解为一种涌现的多细胞微环境，其致心律失常特性源于结构、细胞与生物物理重构的整合，而非仅由纤维化决定。最后，本文将探讨这种异质性微环境对心脏标测与消融的临床意义。
心肌梗死后基质的演变与舒张期峡部
支持折返的多细胞微环境在梗死后逐步发育，“边界区”应被理解为动态界面，其细胞组成、空间范围与电生理行为随时间变化，而非单一固定区域。早期电生理改变早于结构重构，随后的炎症、成纤维细胞活化、ECM沉积与脂肪浸润共同改变梗死边界区内的冲动传导。
急性阶段（数分钟至数小时）：急性缺血导致代谢骤衰与电生理快速失稳。缺血数分钟内，三磷酸腺苷（ATP）耗竭、细胞内酸中毒与细胞外钾离子蓄积使静息膜电位去极化，钠通道可用性下降，进而减慢传导速度。同时，ATP敏感性钾通道激活缩短动作电位时程（APD）。这种急性APD缩短需与梗死成熟后期出现的空间异质性复极改变区分，后者因局部组织组成与重构差异，可导致区域性APD/激活-恢复间期（ARI）延长及不应期离散。此外，心室主要缝隙连接蛋白connexin43（Cx43）发生去磷酸化并从闰盘移除，降低缝隙连接电导，增加细胞间耦联的空间异质性。这些变化在结构重构发生前即已造成兴奋性、不应期与传导的空间异质性，升高传导阻滞与折返易感性。心肌细胞的高代谢需求使其较心脏内其他细胞更易受ATP缺乏影响，细胞死亡于15~20分钟内启动，若未行血运重建，该区域于6~24小时内完全坏死；及时再灌注治疗虽可限制梗死面积，但也可通过氧化应激、钙超载与细胞内pH值急剧正常化造成再灌注损伤，促进过度收缩与细胞死亡。
炎症与成纤维细胞生成阶段（数天）：中性粒细胞与巨噬细胞被招募至梗死区，介导ECM重塑、血管新生与成纤维细胞活化。白细胞介素1β（IL-1β）与肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子放大早期炎症反应，转化生长因子β（TGF-β）则促进肌成纤维细胞分化与ECM沉积。此阶段水肿、细胞浸润与早期基质沉积扩展了间质空间，增加细胞外电阻，在致密瘢痕形成前即已增加传导离散度。
增殖阶段（数周）：成纤维细胞活化与胶原沉积逐步重构梗死边界区。胶原间隔分隔存活心肌束，增加宏观不连续性，并通过限制相邻束间的横向耦联、迫使激活沿存活心肌内更长、迂曲的通路传导，改变组织水平的各向异性。同时Cx43的重构与侧向化改变细胞间耦联的空间模式，叠加兴奋性降低、胶原间隔与源-库关系改变，进一步促进激活异质性。值得注意的是，Cx43表达与传导速度之间并非线性关系，部分Cx43减少可通过传导储备代偿，杂合子Cx43敲除模型即表现为心室传导相对保留。成纤维细胞活化与增殖进一步调节传导：肌成纤维细胞可与心肌细胞形成connexin介导的电耦联，施加电紧张负荷并减慢传导。此阶段胶原间隔、心肌细胞耦联受损与异种细胞电紧张相互作用共同延长局部激活时间、缩短有效波长，增强折返易感性。
慢性成熟阶段（数月到数年）：胶原交联稳定瘢痕结构，但电异质性持续存在。纤维脂肪浸润引入更多结构不连续性，脂肪组织较低的电导率改变电流分布；心外膜脂肪组织扩张提供持续的炎症与促纤维化信号，自主神经节丛可调节电生理行为，交感神经出芽增加兴奋性与复极的异质性。空间多组学研究显示，人类梗死组织并非均质瘢痕，而是由梗死核心、边界区与远离梗死心肌内的不同细胞生态位组成的区域化组织生态系统，包含应激与去分化心肌细胞群、活化成纤维细胞与肌成纤维细胞状态、内皮与血管重构及空间异质性的免疫细胞群，且这些细胞状态具有MI后的时间依赖性，表明边界区多细胞组成在初始损伤反应后仍持续演变。成熟梗死因此由嵌入异质性纤维脂肪基质、并被多种非心肌细胞群占据的存活心肌细胞构成，这种多细胞结构形成空间受限的缓慢传导区域，为持续性折返提供生理基质。需区分早期缓慢传导现象与临床瘢痕相关VT中遇到的稳定舒张期峡部：急性期与炎症期的缺血、水肿、离子紊乱与细胞浸润进展可产生传导减慢、不应期离散与功能性阻滞，支持急性折返，但并不代表固定的解剖峡部；临床消融靶点的舒张期峡部更可能在增殖与慢性成熟阶段逐步涌现，随着胶原间隔、存活心肌束隔离、缝隙连接重构、纤维脂肪浸润与三维瘢痕结构整合为稳定但功能易损的缓慢传导通路。
舒张期峡部是独特的多细胞电生理微环境
成熟MI后瘢痕中，舒张期峡部是维持折返与VT的关键缓慢传导通路，其功能定义为传导足够延迟以使近端组织恢复兴奋性，同时仍能支持连续传播的区域。峡部内传导必须处于狭窄区间：足够慢以维持可激动间隙，又足够稳健以避免波前 extinguish。正常心室传导呈强各向异性，哺乳动物心室纵向传导速度约0.5~0.6 m/s，横向约0.15~0.2 m/s；瘢痕相关VT的超高密度标测显示，入口区中位传导速度为0.08 m/s，峡部区域为0.29 m/s，出口区为0.11 m/s，提示梗死基质可将激活延迟至足以缩短有效波长，同时维持环路内传导。理解MI后瘢痕内不同细胞类型的相互作用及其对异常传导的相对贡献，对认识VT至关重要。
如前所述，这些条件通过梗死边界区内协调的结构、细胞与电生理改变逐步产生。边界区并非均质纤维化块，而是包含存活心肌的空间变异性区域，嵌于异质性基质中，这种结构不同于致密瘢痕或完全保留的心肌。除经典的“de Bakker锯齿状传导模型”描述的结构不连续性外，后续研究证实细胞间电耦联发生改变：Cx43在闰盘丢失并侧向分布于肌细胞膜，改变细胞间耦联的空间模式与效率，叠加胶原间隔、心肌束排列紊乱与源-库关系改变，干扰正常传导各向异性。需注意Cx43重构并非传导速度的简单剂量依赖性决定因素，部分Cx43减少在特定实验条件下可与相对保留的传导并存；在梗死边界区，耦联改变与心肌结构不连续、兴奋性降低、纤维化及源-库不匹配结合时才最具致心律失常性。越来越多证据表明，非心肌细胞群也主动影响冲动传导：梗死边界区内非心肌细胞扩增、获得损伤活化表型并形成空间异质性，产生局域性变化的电负荷与旁分泌信号，调节传导。空间转录组与多组学分析揭示了梗死核心、边界区与远离梗死心肌的区域特异性细胞程序，为理解局部兴奋性与细胞间耦联差异提供了框架。此外，在几何受限的舒张期条索内，传导与传导阻滞的界限天然狭窄，细胞间耦联、膜兴奋性或多局部电阻负荷的相对微小改变可对冲动传导产生不成比例的影响，使得梗死后重构形成的生物学相互作用在舒张期峡部尤为关键。
成纤维细胞-心肌细胞相互作用：成纤维细胞与肌成纤维细胞可与心肌细胞形成connexin介导的缝隙连接。在充分耦联下，成纤维细胞可使邻近心肌细胞去极化，降低钠通道可用性并减慢局部传导。在几何受限的舒张期条索内，即使轻度的电紧张负荷也可能产生放大效应：当存活心肌细胞排列于狭窄、部分绝缘的束内时，静息膜电位或钠通道可用性的小幅偏移即可延长激活而不引发完全传导阻滞。这些发现表明（肌）成纤维细胞-心肌细胞相互作用主动调节梗死边界区内的冲动传导，挑战了成纤维细胞为电惰性成分的传统观念，支持其对舒张期峡部缓慢传导的贡献。大型动物模型证实，关键折返区域内可见显著的肌成纤维细胞聚集，提示成纤维细胞的密度与空间组织能够调节结构受限通路的传导行为。
心肌内脂肪浸润：脂肪浸润引入额外结构与功能异质性。慢性梗死中脂肪化生常穿插于纤维化瘢痕，并与VT基质相关。不同于肌成纤维细胞，脂肪细胞无兴奋性，也不被认为直接与心肌细胞形成电耦联，其主要生物物理效应并非直接改变存活心肌细胞内电流，而是通过在不存活心肌条索间插入无兴奋性、低电导率组织，增加走廊内的不连续性、迂曲度与局部源-库不匹配。脂肪可能改变细胞外电流分布与波前几何形态，但其致心律失常作用最显著的情形是脂肪在空间上邻近狭窄存活心肌条索，此时组织结构的微小改变即可不成比例地影响传导安全性。除结构贡献外，脂肪组织具有旁分泌活性：心外膜与心肌内脂肪分泌炎症与促纤维化介质，影响离子通道表达、ECM重塑，进而影响心脏传导。人类电解剖与影像学数据显示，脂肪化生区域的ARI长于瘢痕区，且VT折返关键走廊更常穿越或邻近脂肪化生区域，并表现出比非关键走廊更长的ARI，提示脂肪浸润不仅参与结构不连续与迂曲传导，还可能促进局部复极延长与离散，从而影响波长与折返稳定性。
免疫细胞：免疫群体同样影响电生理行为。MI后免疫细胞表型与密度的转变通过细胞因子产生重塑微环境，调节ECM重塑与心脏重构，进而影响传导特性。少数研究报道巨噬细胞-心肌细胞直接电耦联与调节：小鼠梗死边界区巨噬细胞可与心肌细胞形成缝隙连接，并激活钙激活钾通道，促进复极异质性与致心律失常性。成年心室肌中免疫细胞直接相互作用的程度与生理相关性仍存争议，但炎症信号对心肌细胞直接电生理效应的证据更为充分：例如IL-1β信号可降低复极钾电流，延长APD并增加钙火花频率，从而促进电生理不稳定与心律失常易感性。
神经重构与自主神经影响：交感神经出芽是MI后重构的长期特征，与室性心律失常发生相关。实验研究证实梗死周围心肌内交感神经支配增加，近期小鼠数据显示MI后梗死与边界区内交感神经标记物动态上调。增强的肾上腺素能信号可增加复极离散并调节不应期，影响心律失常易感性。然而现有组织学数据提示，交感神经超支配广泛分布于整个梗死心肌，并未特异性富集于VT峡部相对于非关键瘢痕区域，因此神经重构更可能是对结构受限组织内兴奋性的调节性因素，而非决定性因素。
三维折返环：舒张期峡部常被概念化为二维平面内的线性走廊，但临床与实验证据表明，瘢痕介导的VT本质上是三维的。人类同步心内膜与心外膜标测显示，折返环常包含透壁与心肌内成分，激活沿空间复杂的轨迹传播，而非局限于单一表面。这种体积组织方式对标测与消融具有重要意义，并进一步放大电生理异质性。通过嵌入异质性组织内的心肌内条索传导可实现延迟激活，同时保持传导安全性；透壁桥接可在空间上分隔的可兴奋区域间形成电耦联，同时保留维持折返所需的时序延迟。因此环路行为不仅由纵向传导决定，还取决于存活心肌、纤维化与脂肪组织在心室壁内的三维分布。心外膜脂肪组织进一步增加结构与生物学复杂性：除促纤维化与炎症信号效应外，心外膜脂肪改变心外膜、心肌内与心内膜层之间的空间界面，并包含可调节区域兴奋性与不应期的神经节丛，进一步强化梗死基质的立体与多细胞属性。
电解剖标测与多细胞梗死基质的消融
梗死边界区与舒张期通路的多细胞、三维组织对通过电解剖标测识别及VT环路的治疗性改良具有重要启示。
电解剖标测作为梗死生理的功能测量：多极导管电解剖标测用于识别梗死基质并指导瘢痕相关VT舒张期通路的消融。金标准是心动过速期间的激活标测，可直接描绘折返环并改善临床结局。然而，即使高密度标测系统也仅能从表面记录推断三维传播，无法直接解析心肌内条索连续性、异种细胞耦联或局部电导率梯度。大多数患者（约70%）无法稳定标测VT本身，舒张期峡部的识别依赖窦性心律或起搏心律下的替代标志物，包括低电压、碎裂电位与晚/诱发延迟电位。尽管这些特征与瘢痕及延迟激活相关，但并不能稳定识别关键折返通路：窦性心律标测中，VT峡部与关键区域部位的传导速度减慢分别为58.5±22.4%与68.6±18.2%，但峡部与关键区域仅占低电压面积的18.0±7.0%，凸显单纯电压作为功能折返通路替代指标的局限性。这反映了峡部的功能本质：由其参与折返定义，而非静态结构或电图特征。因此电解剖标测主要捕获异质性三维组织系统的涌现电行为，而非直接可视化其结构或细胞决定因素。未来电解剖标测与结构成像、空间分子谱学的整合，有望实现从细胞组成与组织状态层面解读电图特征，成为多细胞基质组织的标志物。
异细胞瘢痕中的消融：MI后VT的当前管理包括优化心力衰竭与缺血治疗、植入式心律转复除颤器（ICD）预防猝死、抗心律失常药物减少VT负荷，以及导管消融改良致心律失常基质。β受体阻滞剂降低肾上腺素能驱动，是基础治疗；胺碘酮、索他洛尔等抗心律失常药物可减少ICD治疗，但受限于疗效不完全、致心律失常风险、药物相互作用与累积性心外毒性。需注意，抗心律失常药物调节兴奋性、传导、不应期与自主神经张力，但不直接去除成熟梗死瘢痕的空间异质性多细胞结构。这一区别具有临床意义：对于抗心律失常治疗后仍反复发生VT的缺血性心肌病患者，导管消融在降低死亡、室速风暴或恰当ICD电击的复合终点方面优于药物升级治疗。在此背景下，消融可理解为试图破坏动态多细胞基质内的功能舒张期通路。导管消融旨在修饰对维持折返环至关重要的组织，核心原则是中断舒张期通路以消除传导并终止心律失常，通过识别关键区域并释放能量使组织失去电传导能力，从而在已异质化的梗死基质内诱导额外重构。重要的是，消融损伤不同于MI瘢痕：MI优先损伤代谢活跃的心肌细胞，形成前述空间异质性基质；而射频（RF）能量的导管消融产生快速、基本非选择性的细胞破坏，所致病损以致密胶原沉积为特征，与梗死瘢痕相比，存活心肌连续性丧失，细胞异质性降低。因此，梗死瘢痕创造可支持缓慢传导的异质性、部分可兴奋通道，而消融旨在将舒张期通路等关键组织转化为均质、不可兴奋的屏障。消融的生物学后果取决于能量传递机制：新兴数据显示，脉冲场消融（PFA）在特定场强条件下可能表现出相对的心肌细胞选择性，区别于热消融基本非选择性的损伤。近期试验数据已证实消融后边界区重构，因此进一步明确不同能量模态对基础基质的作用及消融后重构的细胞决定因素至关重要。
射频消融：RF消融仍是最常用能量源，其通过电极-组织界面的电阻产热，随后热传导至深层组织。病损形成不仅由施加功率与持续时间决定，还受局部电导率、热导率与组织比热容调控。在MI后心肌中，这些物理性质呈空间异质性：存活心肌、致密胶原与脂肪组织的电导率与介电行为存在差异，胶原丰富与脂肪浸润区域可重新分配电流并限制热扩散，使病损形成偏离均质心肌的预测。动物研究中，RF病损在梗死组织中始终浅于健康心肌，梗死瘢痕的多细胞环境与导管稳定性、血流等因素共同导致这一现象：瘢痕内胶原纤维电阻率更低、变性阈值高于心肌细胞，脂肪浸润充当热电容，将能量从心肌细胞分流。因此RF消融与空间组织的多细胞系统相互作用，病损耐久性反映能量传递与组织组成的相互作用。
脉冲场消融：PFA作为新兴消融模态，通过高强度电场诱导不可逆电穿孔，造成膜破坏，无需依赖热变性。病损形成主要由电场强度、脉冲时长、组织电导率与膜生物物理特性决定。实验数据提示，在特定场强条件下，心肌细胞的电穿孔阈值可能低于部分非心肌细胞群，由此提出假说：电穿孔可优先消除存活心肌条索，同时保留ECM结构。如果存活心肌连续性对维持舒张期通路至关重要，选择性心肌消融可在破坏功能传播的同时保留大部分结构支架。然而，异质性梗死组成使这一设想复杂化：瘢痕内导电性的空间变异影响电场分布，可能扭曲场梯度或产生非均匀电穿孔；此外，成纤维细胞、脂肪细胞、血管成分与神经结构在心室肌内的易感性仍未完全明确。从机制角度，电穿孔也可作为基质组织的实验探针：若选择性心肌消除始终能在周围结构持续存在的情况下消除折返，则支持心肌连续性对维持环路的首要作用；反之，若仍存在改变的传导，则提示通路稳定性存在更广泛的多细胞贡献。
未来方向
深入理解MI后VT的多细胞微环境，需要新型实验与计算方法解析多种细胞群如何相互作用以塑造传导，而非孤立看待成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞或神经元。明确每种细胞成分对缓慢传导与折返的相对贡献至关重要。
空间分子谱学整合：空间转录组与多组学技术现已能实现梗死心肌内细胞状态的高分辨率图谱绘制，但这些数据集很少与电图特征、传导速度、不应期或传导安全性的定量测量整合。将空间分辨的细胞程序与特定微域内的电生理行为相关联，对确定何种组织状态稳定缓慢传导通路至关重要。
走廊微环境的多尺度建模：多数计算模型将梗死瘢痕表示为均质非导电组织。将空间分辨的组织组成与耦联异质性纳入三维多尺度模拟，可直接检验走廊几何结构如何影响传导速度、波长与稳定性，从而明确结构不连续与耦联合适的哪些组合是折返的必要且充分条件。新型体外系统也将发挥关键作用：工程化心脏组织、类器官与组装体模型允许在受控系统中引入确定数量与组合的心肌细胞与非心肌细胞群，由于可设定细胞组成与空间排列，这类系统非常适合解析每种细胞类型及其相互作用对调节心脏电生理的相对贡献。
组织组成成像：常规延迟钆强化成像主要量化瘢痕负荷，而非组织组成。能够区分纤维化、纤维脂肪与存活心肌成分的成像策略，有望实现非侵入性识别易发生缓慢传导的区域。高级MRI技术、影像组学与代谢成像可为边界区内的电生理微域提供结构替代指标。
结论
缺血性心脏病的VT传导走廊更准确的定位是时间演变的多细胞电生理生态位，而非被动纤维化通道。舒张期峡部源于梗死边界区的进行性重构，其中几何结构、细胞间耦联与组织组成汇聚，共同稳定延迟传导并保留可激动间隙。这种系统层面的视角统一解释了梗死心肌的异质性传导特性、窦性心律标测替代指标的局限性，以及瘢痕组织对热能与电穿孔能量传递的差异化反应。折返易感性反映了三维空间内结构架构与细胞组织的协同作用。因此，瘢痕相关VT是异质性心脏组织系统的涌现行为。理解舒张期峡部的形成与稳定性，需要整合结构生物学、空间分子谱学与定量电生理学。通过这一视角，峡部不应仅被视为消融靶点，更是受心脏生理学基本原理支配的生物学构造。
