综述：肠道微生物组对溃疡性结肠炎（UC）药物治疗的影响

《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Review Article: The Impact of the Gut Microbiome on Ulcerative Colitis Pharmacotherapy

　　

Background：溃疡性结肠炎（UC）是一种累及胃肠道的慢性免疫介导性疾病，治疗反应具有高度异质性。现有治疗主要通过氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂和小分子药物抑制炎症，但许多患者出现疗效不佳，包括原发性无应答、部分应答或随时间发生的继发性失应答。这种变异性促使肠道微生物组作为影响治疗反应的重要因素受到关注。

Aims：本综述旨在汇总当前证据，阐述肠道微生物组如何调节UC治疗的疗效和药代动力学（pharmacokinetics，PK），包括微生物药物代谢机制以及影响免疫调节的宿主-微生物相互作用。

Methods：通过定向检索PubMed和Embase，纳入探讨微生物组在UC药物治疗中作用的临床研究和临床前研究。

Results：肠道微生物群可通过代谢活性化合物、改变宿主免疫反应以及影响局部药物吸收与清除，改变UC药物的暴露量和作用。个体间微生物组组成和功能的差异可部分解释药物反应、疗效持久性及不良反应特征的异质性。现有临床研究已显示，基线微生物组特征与UC治疗结局相关，并可能预测治疗反应。

Conclusions：深入理解这些微生物组-药物关系有助于提高UC治疗的精准性、支持微生物组指导的干预措施，并指导未来药物研发和临床试验设计。将微生物组视为治疗反应中的主动变量，可将UC药理学重新定义为不仅取决于药物和宿主，还受肠道动态微生物环境塑造。

1 引言
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），UC病变限于结肠黏膜，炎症常自直肠向近端连续扩展。肠道微生物组日益被认为是调控宿主免疫、代谢、上皮完整性和治疗反应的关键因素。现有UC治疗以5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂和小分子药物抑制炎症为主，但普遍存在原发性无应答、继发性失应答及不耐受，患者常需不断升级治疗。部分药物可间接调节菌群，而微生态营养干预和粪菌移植（FMT）则通过恢复菌群多样性、增加短链脂肪酸（SCFAs）产生展现治疗潜力。

2 检索策略
研究采用PICO框架检索PubMed和Embase中截至2026年1月的英文文献，纳入评估UC发病机制、药物治疗或微生物-药物相互作用的同行评议原始研究、随机对照试验、观察性研究和临床前研究，并剔除非英文、无全文会议摘要及未提供原始数据的评论性文章。

3 肠道微生物组在UC发病中的作用
3.1 微生物失调与屏障功能障碍
菌群失调可在UC发病前出现，其发病机制涉及遗传、环境、菌群失调与异常免疫反应的交互。UC患者菌群多样性下降，产丁酸的Firmicutes、Bacteroides和Lactobacillus等有益菌减少，而大肠杆菌（E. coli）、变形菌门及产硫化氢（H₂S）的硫酸盐还原菌增多，导致结肠细胞能量不足、屏障通透性增加和免疫激活。

3.2 微生物代谢产物与免疫调节
丁酸盐等SCFAs不仅是结肠细胞的主要能源，还能促进巨噬细胞分化、调节性T细胞（Treg）活化和Th₁₇细胞抑制。过量H₂S和一氧化氮（NO）可抑制线粒体细胞色素c氧化酶（复合体IV），诱导活性氧生成与上皮损伤。SCFAs亦可影响结肠pH，进而改变药物药代动力学，并可能作为治疗反应的生物标志物。

3.3 先天免疫系统激活
微生物相关分子模式通过Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs）等模式识别受体（PRRs）激活上皮细胞、树突状细胞和巨噬细胞。稳态下宿主对共生菌保持耐受；菌群失调时病原体增多，导致PRR过度活化，促进促炎细胞因子表达及CD4⁺ T细胞向效应表型分化。

3.4 适应性免疫系统激活
UC以Th₂和Th₁₇介导的反应为主，相关细胞分泌肿瘤坏死因子-_α（TNF-_α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）及白细胞介素（IL）-6、IL-17、IL-21、IL-22、IL-26等细胞因子，其中IL-17驱动致病性炎症。

4 UC的现有治疗策略
4.1 药物治疗
成人通常采用口服或局部5-ASA及糖皮质激素作为一线治疗，无效时升级至免疫调节剂、生物制剂和小分子药物。约三分之一患者对生物制剂原发性或继发性无应答，最终可能需手术切除结肠。

4.2 微生物组治疗
4.2.1 供体来源疗法
FMT可将健康供体粪便转移至患者肠道以恢复菌群多样性。多项UC随机对照试验显示其较对照显著提高临床和内镜缓解率，但给药途径、剂量频率和疾病严重程度影响疗效。SER-287为供体来源芽孢制剂，早期研究显示每日给药联合万古霉素预处理可获较高缓解率，但后续2b期未达主要终点，提示仅含部分微生物可能不足以复制全菌疗效。

4.2.2 培养型微生物组疗法
MH002为含6株产丁酸菌的口服活体生物药，早期试验提示可改善内镜评分并具安全性，但需扩大样本验证。VE202为16种梭菌组成的口服活体生物药，2期试验未显示临床获益，可能与分类多样性不足及炎症环境中定植受限有关。

4.2.3 靶向微生物组的营养干预
饮食干预如地中海饮食（MDP）、UC排除饮食（UCED）和4-SURE饮食的共同特点为降低动物蛋白、增加可发酵纤维，从而减少H₂S产生并增加SCFAs。急性高可发酵纤维摄入可降低盲肠pH、增加远端结肠pH并加快结肠转运，可能通过pH依赖涂层影响美沙拉嗪释放。

4.2.4 益生元与益生菌
益生元可选择性促进有益菌群、增加SCFAs、降低肠道pH，但现有证据规模有限。益生菌与5-ASA联用在轻中度UC中可提高缓解率，多菌株制剂效果更佳；动物实验显示其可改善屏障功能、降低IL-_1β和TNF-_α水平。

5 肠道微生物组与UC药物疗效的相互关系
5.1 5-氨基水杨酸
肠道微生物N-乙酰转移酶（NAT）可将5-ASA乙酰化为无活性的N-乙酰-5-ASA而降低药效；研究已鉴定出多种由Firmicutes和Bacteroidetes编码的乙酰转移酶基因，部分基因与治疗失败风险相关。柳氮磺吡啶为前药，依赖结肠菌群的偶氮还原酶裂解重氮键以释放活性5-ASA；临床观察显示，富含丁酸产生菌的基线菌群与柳氮磺吡啶治疗反应相关。

5.2 糖皮质激素
结肠靶向递送的第二代糖皮质激素可被菌群代谢降解，体外粪便浆液研究显示不同药物稳定性存在差异。益生菌联合泼尼松可改善部分自身免疫病患者的治疗反应，但UC人群证据不足。

5.3 免疫调节剂
肠道微生物可能参与硫嘌呤代谢。微生物次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）可将硫鸟嘌呤转化为活性6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）；动物模型和抗生素清除研究显示菌群缺失会降低硫唑嘌呤活性代谢产物的暴露量，但人体验证尚缺。

5.4 生物制剂
基线菌群组成与英夫利昔单抗、乌司奴单抗等生物制剂疗效相关。缓解者常具有较高的菌群α多样性及丰富的SCFAs产生菌，而无应答者以炎症相关菌群为主。微生物代谢产物L-鸟氨酸可能通过抑制IL-23受体组份IL-12rb1而调控Th₁₇，提示存在菌群-免疫-药物相互作用，但因果关系尚待确立。

5.5 小分子药物
JAK抑制剂和S1P受体调节剂等口服小分子药物不产生抗药抗体。体外研究显示托法替尼、巴瑞替尼和非戈替尼对微生物降解稳定，而奥扎莫德可被肠道菌群经噁二唑开环代谢，其体内临床意义仍需验证。

6 未来方向与临床启示
未来应在人体内确认影响药物稳定性、吸收和免疫活性的微生物酶与代谢产物，并建立整合直接生物转化和间接宿主效应（如屏障功能、胆汁酸代谢、药物转运体表达）的模型。微生物组检测的常规应用仍受样本异质性、标准化不足、结果可重复性差，以及活体生物药和FMT监管可及性等限制。需要在大型前瞻性队列中验证微生物组生物标志物，并将微生物组与宿主基因组、免疫学和药代动力学数据整合，构建可指导治疗选择及预判治疗失败的多组学预测模型，以推动UC精准药物治疗。

7 结论
肠道微生物组是UC药物治疗反应的重要调节因素，其效应由微生物、宿主遗传、免疫和环境因素动态交互决定。将微生物组信息纳入治疗策略可促进分层和个体化管理，但在常规临床推广前仍需更多前瞻性验证。