基线神经炎症分层多发性硬化患者对疾病修正治疗的TSPO-PET反应

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Baseline Neuroinflammation Stratifies TSPO-PET Response to Disease-Modifying Therapy in Multiple Sclerosis

　　

目的：本研究旨在探究哪些基线临床和影像学特征最能预测多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）治疗后，通过TSPO-PET（18 kDa易位蛋白正电子发射断层扫描）测量的神经胶质活化减少，并利用此信息设计更高效的、以神经胶质活化为靶点的生物标志物驱动的临床试验。

方法：本研究汇集了47名接受各种已获批疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapy， DMT）的多发性硬化患者（people with MS， pwMS）和18名未接受治疗的pwMS的数据，这些患者在治疗前后均接受了TSPO-PET成像。治疗反应通过七个脑区的[¹¹C]PK11195分布容积比（Distribution Volume Ratio， DVR）和活性体素百分比进行量化。研究人员使用线性混合效应模型识别预测治疗反应的变量，并利用功效计算来估计基于预测因子富集队列所需的样本量。

结果：研究发现，基线时白质（White Matter， WM）中TSPO结合率高（High TSPO binding in the WM， HOT-PET）是治疗后神经胶质活化减少的最佳预测因子，在14个PET变量中的6个（43%）中显示出预测性。内部验证证实，与非HOT-PET患者相比，接受治疗的HOT-PET患者在14个PET变量中的9个（64%）显示出增强的治疗反应。白质中的活性体素百分比是捕捉显著治疗效果的最佳PET变量，其Cohen's d效应值为-0.779（95%置信区间：-1.332至-0.207）。在该队列中，富集HOT-PET患者显著减少了显示阳性治疗效果所需的样本量。

解读：与非HOT-PET患者相比，HOT-PET患者更有可能从针对神经炎症的治疗中获益。因此，在针对多发性硬化中有害神经胶质活化的试验中，富集神经炎症负荷较高的个体入组，可以提高统计功效并减少所需的参与者数量。

**论文解读：基线神经炎症分层预测多发性硬化疾病修正治疗反应**

**研究背景与问题**
多发性硬化（Multiple Sclerosis， MS）是一种中枢神经系统（Central Nervous System， CNS）的慢性炎症和神经退行性疾病，其特征是脱髓鞘、轴索丢失和进行性残疾累积。尽管当前的疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapy， DMT）能有效抑制外周免疫活化并降低复发率，但它们对独立于复发活动的残疾进展影响仍然有限。越来越多的证据表明，主要由小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞驱动的、局限于中枢神经系统内的持续性“闷烧”炎症，在促进多发性硬化的神经轴索变性中起着核心作用。因此，针对先天性免疫活化的治疗策略作为潜在改变进展期疾病生物学的途径，受到了广泛关注。

靶向线粒体18 kDa易位蛋白（Translocator Protein， TSPO）的正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography， PET）能够实现活体内小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞活化的可视化和量化，可作为神经炎症的分子影像学生物标志物。在多发性硬化中，TSPO可用性增加与更大的临床疾病负担、加速的脑萎缩以及后期疾病进展风险相关。重要的是，TSPO-PET不仅能捕捉局灶性病灶内的弥漫性胶质活化，还能在正常表现白质（Normal-Appearing White Matter， NAWM）和皮质区域捕捉到，这突显了其检测独立于复发活动的广泛炎症过程的能力。此前已有一些小型研究探讨了治疗后TSPO结合率的纵向变化，但仅在使用目前已获批的DMT后显示出有限的疗效。当转向使用新型中枢神经系统渗透性胶质靶向治疗的临床试验时，患者层面的富集策略对于优化试验设计、提高小胶质细胞靶向治疗评估结果指标的敏感性可能至关重要。

本研究旨在利用图尔库多发性硬化PET队列的纵向数据，识别已获批DMT治疗后神经胶质活化发生治疗诱导改变的最佳预测因子。通过应用多变量线性混合效应模型和评估多个PET衍生结果指标，研究人员旨在确定与最佳TSPO-PET可测量的神经炎症治疗反应相关的基线特征。此外，研究人员试图确定检测治疗效果最敏感的PET变量，并评估患者富集策略对靶向胶质活化的临床试验所需样本量的影响。

**关键技术方法**
本研究是一项基于图尔库多发性硬化PET队列的观察性病例对照研究。队列包括65名多发性硬化患者和23名年龄、性别匹配的健康对照。其中，47名患者接受了不同疗效的疾病修正治疗（包括特立氟胺、芬戈莫德、那他珠单抗、利妥昔单抗和克拉屈滨），18名患者未接受治疗。所有参与者在基线和随访时均接受了[¹¹C]PK11195 TSPO-PET成像和3T磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）。PET数据通过分布容积比和七个脑区（全脑、白质、正常表现白质、丘脑、病灶边缘、病灶周围区域以及影像学宽边缘病灶边缘）的活性体素百分比进行量化。研究人员使用线性混合效应模型评估了治疗与未治疗患者之间TSPO结合的纵向变化差异，并识别了预测治疗反应的基线变量。内部验证通过将队列根据基线HOT-PET状态和治疗状态分为四组进行。功效和样本量分析基于治疗组和富集组的标准化效应大小进行计算。

**研究结果与结论**
**3.1 参与者的基线临床和影像学特征**
多发性硬化患者与健康对照相比，具有更高的TSPO-PET信号和HOT-PET患者比例。治疗组与未治疗组在年龄和性别上相似，但治疗组的身体质量指数（Body Mass Index， BMI）更高、病程更短、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale， EDSS）评分更低、T2病灶体积更小，且疾病表型分布存在显著差异。

**3.2 治疗与未治疗多发性硬化患者TSPO结合的变化**
在调整随访时间后，研究人员发现，在病灶边缘、病灶周围区域和影像学宽边缘病灶边缘的活性体素百分比上，治疗组显示出TSPO结合显著减少，而未治疗组未观察到这种减少。纵向MRI分析仅显示T2病灶体积存在显著的组间时间交互作用，且仅未治疗组的T2病灶体积在随访时增加。

**3.3 基线HOT-PET状态是预测多发性硬化治疗后TSPO-PET信号减少的最佳预测因子**
在治疗亚组中筛查了一系列基线临床和影像学变量后，研究人员确定了五个候选预测因子：年龄、EDSS、HOT-PET状态、多发性硬化严重程度评分（Multiple Sclerosis Severity Score， MSSS）和复发活动。随后的多变量线性混合效应模型分析显示，在调整随访时间和DMT类别后，基线HOT-PET状态是预测更大治疗反应的最强预测因子，在14个PET变量中的6个（43%）显示出显著性。

**3.4 HOT-PET与非HOT-PET患者亚组特征的比较**
基线时，HOT-PET亚组具有显著更高的EDSS评分、更大的T2病灶体积，以及更高的男性和继发进展型多发性硬化（Secondary Progressive MS， SPMS）患者比例。HOT-PET患者在所有感兴趣区的TSPO水平（DVR和活性体素百分比）均一致更高。

**3.5 内部验证证实基线HOT-PET状态是更好治疗反应的预测因子**
将队列根据基线HOT-PET状态和治疗状态分层后进行分析，结果显示，接受治疗的HOT-PET患者在14个PET变量中的9个（64%）显示出显著优于非HOT-PET患者的治疗反应。在HOT-PET亚组内，治疗患者显示出TSPO-PET信号的显著减少，而未治疗患者则未显示变化或有所增加。在非HOT-PET亚组内，未观察到显著的治疗相关减少。

**3.6 未治疗患者中TSPO-PET变量的评估**
在未治疗的HOT-PET与非HOT-PET患者之间，仅在一个PET变量中发现了显著的组间时间交互作用，且基线到随访未观察到显著变化，这排除了均值回归作为治疗组观察到的变化的解释。

**3.7 HOT-PET状态随时间的变化**
在基线分类为HOT-PET的16名治疗患者中，有7名（44%）在随访时转变为非HOT-PET状态，而未治疗HOT-PET组未发生转变。这进一步支持了治疗对神经炎症负荷的影响。

**3.8 未来研究使用基线HOT-PET状态作为纳入标准的功效和样本量分析**
分析显示，白质中的活性体素百分比是检测治疗对胶质活化影响最敏感的变量。基于基线HOT-PET状态进行患者富集，可显著减少检测治疗效果所需的样本量。例如，使用白质活性体素百分比作为结局指标时，富集HOT-PET患者所需的样本量从超过1000例大幅减少至16例。

**讨论与总结**
研究人员在讨论中指出，本研究证明了基线神经炎症负荷高（定义为白质TSPO结合率高，即HOT-PET）是接受已获批DMT治疗的多发性硬化患者中，治疗诱导的TSPO-PET信号减少的最强预测因子。这一发现与先前观察结果一致，即TSPO-PET信号反映了与疾病进展和脑萎缩相关的、具有临床意义的持续性炎症。本研究还表明，在具有足够胶质活化的患者中，持续性神经炎症的动态变化可以通过TSPO-PET可靠地测量。

在评估的PET结局指标中，白质活性体素百分比成为检测治疗效果最敏感的变量，这对未来靶向胶质治疗的生物标志物驱动介入研究具有重要的方法论意义。本研究的一个主要转化意义在于证明，基于基线TSPO-PET信号进行患者富集可大幅减少试验所需患者数量，这对于设计靶向胶质活化的概念验证试验具有直接相关性。富集具有持续性炎症的患者可以提高试验效率、降低成本，并增加检测到具有生物学意义效应的可能性。

研究结论部分总结道：研究人员证明，基线TSPO结合率高是多发性硬化患者中治疗相关TSPO-PET信号变化的稳健预测因子。这些发现为未来针对与多发性硬化进展相关的持续性神经炎症的临床试验中，采用生物标志物驱动的患者富集策略提供了强有力的理论依据，并突显了TSPO-PET作为进展型多发性硬化生物标志物驱动试验设计的强大工具。