加用二十碳五烯酸乙酯(Icosapent Ethyl, EPA-EE)联合标准治疗对急性缺血性卒中患者功能预后及炎症生物标志物的影响：一项盲法随机对照试验

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Effects of Add-On Icosapent Ethyl With Standard Treatment on Functional Outcomes and Inflammatory Biomarkers in Acute Ischemic Stroke: A Blinded Randomized Controlled Trial

　　

摘要 背景　缺血性卒中是致死和长期致残的主要病因，由血管闭塞或破裂致脑血流突然中断引起。二十碳五烯酸乙酯(Icosapent Ethyl, EPA-EE)已获批用于治疗高甘油三酯血症，其具有抗炎及抗血栓特性，可能减轻缺血损伤。 目的　本试验评估EPA-EE对急性缺血性卒中患者功能恢复及炎症标志物的影响。 方法　在一项盲法随机对照试验(RCT)中，≥18岁急性缺血性卒中成人患者被分为两组，在标准治疗基础上分别接受EPA-EE 2000 mg/日(EPA组)或匹配安慰剂，疗程12周。功能预后采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评估；炎症生物标志物——白介素-6(interleukin-6, IL-6)及C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)于基线及第7天检测。 结果　178例患者筛查后90例随机入组，80例完成12周干预。EPA组功能改善显著优于安慰剂组：mRS评分降幅分别为2.18±0.61 vs 1.38±0.66(p＝0.001)，NIHSS评分降幅分别为5.00±1.83 vs 3.38±1.38(p＝0.001)。EPA组IL-6水平下降6.32±5.69 pg/mL，安慰剂组下降2.95±4.11 pg/mL(p＝0.003)；CRP变化无统计学显著性(p＝0.142)。EPA-EE 2000 mg/日耐受良好，无严重不良事件发生。 结论　EPA-EE可显著改善急性缺血性卒中患者的功能预后并降低IL-6水平，提示其有望作为有效的附加(add-on)治疗药物。 试验注册：ClinicalTrials.gov标识符 IRCT20170608034390N15。

本研究发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

【研究背景】

缺血性卒中是全球第二大致死原因及成人长期残疾的首要因素，其中87%为缺血性卒中。目前急性期标准治疗以阿司匹林、他汀类药物为主，但仍有大量患者遗留不同程度功能障碍。动脉粥样硬化性心血管疾病的药物选择较缺血性卒中更为丰富，而二十碳五烯酸乙酯(Icosapent Ethyl, EPA-EE；一种高纯度二十碳五烯酸乙酯制剂)已在冠心病人群中证实可降低主要不良心血管事件风险，具有调脂、改善内皮功能、抗炎、抗血栓及潜在神经保护作用——可通过减少水肿、促进血管新生、维持血脑屏障完整性及支持神经损伤后修复发挥作用。EPA-EE还可经抑制NF-κB信号通路降低促炎细胞因子如IL-6、TNF-α的表达，并通过生成血栓烷A₃(thromboxane A₃, TXA₃)和前列腺素I₃(prostaglandin I₃, PGI₃)发挥抗血小板聚集与血管扩张效应。然而，EPA-EE对急性缺血性卒中患者功能预后及炎症级联反应的影响尚缺乏临床随机对照证据，故研究人员开展此项研究予以验证。

【主要技术方法】

研究人员在伊朗一所学术医疗中心神经内科开展单中心、双盲、安慰剂平行对照随机临床试验(RCT)，经伦理审批及ClinicalTrials.gov注册(IRCT20170608034390N15)。纳入≥18岁、MRI确诊急性缺血性卒中、可吞咽且签署知情同意住院患者，排除溶栓者、活动性出血、血小板<50,000/μL、严重卒中(NIHSS＞20)、房颤需抗凝者等。按1:1区组随机法分配至EPA组(口服EPA-EE软胶囊1000 mg bid，合计2000 mg/日)或安慰剂组(等量食用玉米油软胶囊)，联用标准治疗(他汀、氯吡格雷、阿司匹林等)共12周。主要终点为12周时改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分，次要终点含NIHSS及第7天炎症生物标志物IL-6、CRP。采用意向性分析(ITT)及改良ITT(m-ITT)，组间比较用Mann–Whitney U检验或独立样本t检验，组内前后比较用Wilcoxon符号秩检验或配对t检验，显著性水准p＜0.05。依从性通过药片计数与电话随访评估，不良事件按Naranjo量表分级。

【研究结果】

■ 受试者流程与基线特征

178例筛查，156例符合入选条件，98例无排除标准，90例随机(各45例)，最终EPA组38例、安慰剂组42例完成研究(死亡10例分布于两组，组间无差异p＝0.315)。两组基线年龄、性别、既往病史、生活方式及基线mRS、NIHSS、IL-6、CRP均无显著差异(p＞0.05)，具可比性。服药依从性EPA组89%、安慰剂组91%(p＞0.99)，无因严重不良事件停药者，无颅内或全身出血事件。

■ 功能与神经功能量表变化(mRS及NIHSS)

EPA组12周时mRS中位数较基线降幅为?2.00[?3.00,?2.00]，安慰剂组为?1.00?2.00,?1.00；12周mRS中位数EPA组1.00[1.00–2.00] vs 安慰剂组2.002.00–3.00。NIHSS评分均值降幅EPA组5.00±1.83 vs 安慰剂组3.38±1.38(p＜0.001)，但第12周时点绝对值组间未达显著差异(p＝0.502)。两组内前后比较均有显著改善(p＜0.001)。结论：EPA-EE附加治疗可使急性缺血性卒中患者获得更大幅度的功能独立性(mRS)及神经缺损改善(NIHSS分值降幅增大)。

■ 炎症生物标志物变化(IL-6及CRP)

IL-6水平中位降幅EPA组?5.85[?10.00,?1.33] pg/mL vs 安慰剂组?2.05[?4.45,?0.00] pg/mL(p＝0.003)，两组基线及第7天绝对值组间无差异，但变化量EPA组更大。CRP中位降幅EPA组?3.50[?18.75,?1.00] mg/L vs 安慰剂组?3.50[?9.25,0.00] mg/L(p＝0.142)，组间差异无统计学意义。两组内IL-6与CRP均较基线显著下降(p≤0.012)。结论：EPA-EE可特异性增强对卒中后早期促炎细胞因子IL-6的抑制，但对急性期CRP的额外下调作用在本研究中未显现。

■ 安全性与不良事件

两组不良事件(头痛、便秘、腹泻、胃肠不适、关节痛)发生率无显著差异(p＝0.529)，均为轻中度，按Naranjo量表判为可能或很可能相关，无一例出血事件。结论：EPA-EE 2000 mg/日在此类急性缺血性卒中人群联用抗血小板治疗时耐受良好，未增加出血或其他严重风险。

【讨论与结论翻译】

讨论部分指出，本研究首次在临床急性缺血性卒中人群证实EPA-EE作为标准治疗的附加疗法可显著改善mRS与NIHSS所反映的功能及神经恢复，并选择性降低IL-6而CRP未达差异，与EPA-EE抗炎—神经保护多重机制相符。局限性含单中心、中等样本量、12周随访未评估长期效益、仅测两种炎症标志物且排除房颤及溶栓患者，结果外推需谨慎。未来需多中心大样本长随访研究，并探索更高剂量(4 g/日)及含房颤或溶栓后人群的适用性。

结论(翻译)：研究人员发现，急性缺血性卒中患者在标准治疗基础上加用EPA-EE 2000 mg/日持续12周，可显著改善mRS及NIHSS评分并降低循环IL-6水平；EPA组患者功能恢复更快且程度更佳。结果表明EPA-EE可提升急性缺血性卒中患者的功能与残疾预后并降低炎症生物标志物，支持进一步开展人体研究验证其疗效。此外，治疗期间耐受良好，未报告严重不良事件。