《Bipolar Disorders》：Biofluid Biomarkers of Cognitive Functioning in Bipolar Disorder: A Systematic Review by the Targeting Cognition and Older-Age Bipolar Disorder ISBD Task Forces
编辑推荐：
本研究旨在系统梳理双相障碍（BD）患者生物流体生物标志物与认知功能之间的关联证据。研究人员检索了截至2024年3月的PubMed、Embase、PsycINFO及Web of Science数据库，纳入60项研究共涉及184种生物流体生物标志物，涵盖氧化应激标
本研究旨在系统梳理双相障碍（BD）患者生物流体生物标志物与认知功能之间的关联证据。研究人员检索了截至2024年3月的PubMed、Embase、PsycINFO及Web of Science数据库，纳入60项研究共涉及184种生物流体生物标志物，涵盖氧化应激标志物、生长因子、神经递质、神经肽与激素、神经退行性标志物、炎症/免疫标志物、感染血清学、氨基酸/维生素/矿物质、代谢因子及血常规/凝血/纤溶标志物十大类别。结果显示，疱疹 simplex 病毒1型IgG（HSV-1 IgG）、C反应蛋白（CRP/hsCRP/PCR-us）及同型半胱氨酸（Hcy）是与认知功能呈最一致负相关的三大生物标志物，即更高水平的上述标志物对应更差的认知表现。认知评估工具包括重复性神经心理状况评估量表（RBANS）、剑桥神经心理测试自动化成套量表（CANTAB）、MATRICS共识认知成套测验（MCCB）、精神分裂症认知功能简明评估（BACS）及情感障碍认知功能简明评估（BAC-A）等。方法学质量评估显示仅4项研究质量为“好”，多数研究存在样本量小、多重比较未校正、缺乏混杂因素调整等问题，证据整体质量有限。本综述提示既往感染、慢性低度炎症及生理/心理压力可能参与BD认知损害的病理机制，未来需通过多中心大样本研究验证上述标志物的临床价值，并开发整合生物标志物、临床特征及社会心理因素的综合风险评分体系。
3.3 方法学质量评估
研究人员对纳入的60项研究进行了方法学质量评分，结果显示仅4项研究质量被评为“好”，27项为“一般”，29项为“差”。4项高质量研究中，3项来自同一研究团队的重叠样本。多数研究样本量较小，46项研究虽进行了某种形式的校正，但主要局限于年龄、性别、教育程度等人口学变量，未控制发作次数、自杀意念、躯体合并症等潜在混杂因素。20项研究样本量小于50例，17项大于100例。普遍存在多重检验问题，例如部分研究同时对10种生物标志物与9项认知结局进行相关性分析，产生90组统计结果；另有研究检测42种血浆蛋白与3项认知测试的关联，共进行126次相关性分析。此外，多数研究采用单一神经心理测试的未标准化原始分项得分作为认知结局，未基于年龄、教育程度及性别进行常模校正，导致I类错误（假阳性）和II类错误（假阴性）风险升高，发表偏倚与报告偏倚风险较高，现有证据整体处于初步阶段且质量有限。
3.4 双相障碍生物流体生物标志物与认知功能的关联
本综述将184种生物流体生物标志物分为10大类，结果显示多数显著关联为“负相关”，即更高生物标志物水平对应更差认知功能。
3.4.1 氧化应激标志物
共纳入5项研究的14种氧化应激标志物。谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）及一氧化氮（NO）各由2项研究分析，结果不一致：Tozoglu等人发现总抗氧化能力（TAC）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）与认知呈正相关，NO及对称二甲基精氨酸（SDMA）呈负相关，但该结果未校正且基于非标准化原始分项得分，证据质量极低；Garés-Caballer等人的1年前瞻性队列研究显示基线GSH、SOD水平正向预测1年后的处理速度，而Aydemir等人未发现三者与认知的显著关联。丙二醛（MDA）、神经毒素-4（NT-4）、活性氧（ROS）、线粒体活性氧（mROS）、8-二氢鸟苷（8-oxo-Guo）、8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-oxo-dG）、腺嘌呤核苷酸转运体3（ANT3）及热休克蛋白70伴护蛋白2（HEP2）均未发现显著关联。
3.4.2 生长因子
共纳入7项研究的13种生长因子。脑源性神经营养因子（BDNF）由4项研究分析，其中2项报告显著正相关：更高BDNF水平对应更好的执行功能与言语记忆（Mora等人）及持续操作测试表现（Liou等人），另2项研究未发现显著关联。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在2项研究中结果相反：一项报告与执行功能负相关，另一项报告与全局认知表现正相关。胎盘生长因子（PlGF）及血管内皮生长因子C（VEGF-C）均被发现与全局认知表现及认知损害（二分变量）呈正相关；成纤维细胞生长因子21（FGF21）与言语流畅性及运动速度呈正相关。促红细胞生成素（EPO）、fms样酪氨酸激酶（Flt-1）、血管生成素-1受体（Tie-2）、血小板衍生生长因子BB亚基（PDGF-BB）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）及血管内皮生长因子D（VEGF-D）未发现显著关联。
3.4.3 神经递质
共纳入4项研究的14种神经递质及相关化合物。犬尿烯酸（KYNA）在Hebbrecht等人研究中与全局认知功能及BACS-SC处理速度呈正相关，但另两项研究未发现该关联。5-羟色氨酸（5-HTP）在有终身自杀企图或意念的BD亚组中，与BAC-A颜色命名子任务表现呈负相关。Platzer等人发现男性BD患者中3-羟基犬尿烯酸/犬尿烯酸比值（3-HK/KYNA ratio）与加利福尼亚言语学习测验（CVLT）呈负相关，犬尿烯酸/3-羟基犬尿烯酸比值（KYN/3-HK ratio）呈正相关。谷氨酸（Glu）、5-羟色胺（5-HT）、色氨酸（TRP）、喹啉酸（QA）、犬尿氨酸（KYN）、3-羟基犬尿烯酸（3-HK）及各类比值（5-HTP/TRP ratio、KYN/KYNA ratio、KYN/TRP*1000 ratio、QA/KYNA ratio）均未发现显著关联。
3.4.4 神经肽与激素
共纳入11项研究的14种神经肽与激素。皮质醇由5项研究分析，结果矛盾：更高血清皮质醇与配对联想学习（PAL）视空间功能负相关（Tournikioti等人），而更高唾液皮质醇与Stroop测试、伦敦塔测试及词语流畅性测试表现正相关（Thompson等人）。皮质醇/脱氢表雄酮硫酸酯比值（Cortisol/DHEA-S ratio）与斯托克波特认知测试（SOC）呈负相关。α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）、β-内啡肽、神经降压素、催产素（OT）、P物质、五聚蛋白3（PTX3）、精氨酸加压素（AVP）、皮质类固醇结合球蛋白（CBG）、脱氢表雄酮（DHEA）、孕烯醇酮及三碘甲状腺原氨酸（T3）均未发现显著关联。
3.4.5 神经退行性标志物
共纳入3项研究的11种神经退行性标志物。神经丝轻链（NfL）在两项研究中呈负相关：血清NfL与认知综合评分、言语流畅性及处理速度负相关（Chen等人），脑脊液NfL与记忆及言语功能负相关（Rolstad等人）；但Chen等人同时发现老年患者中血清NfL与言语流畅性呈正相关。可溶性淀粉样前体蛋白α（sAPP-α）在Jakobsson等人研究中与连线测试（TMT）呈正相关，但在Rolstad等人研究中与注意力/处理速度呈负相关。总Tau蛋白（T-Tau）在两研究中结果相反：一项与TMT各子任务及WAIS-III工作记忆呈正相关，另一项与执行功能负相关、与言语功能及视空间功能正相关。β-淀粉样蛋白42/40比值（Aβ42/40 ratio）及β-淀粉样蛋白42/38比值（Aβ42/38 ratio）在Rolstad等人研究中与记忆、注意力/处理速度、视空间功能及言语功能存在显著关联，但在Jakobsson等人研究中未发现显著性。磷酸化Tau蛋白（P-Tau）未发现显著关联。
3.4.6 炎症/免疫标志物
共纳入21项研究的59种炎症/免疫标志物，是占比最大的类别。（超敏/高敏）C反应蛋白（CRP/hsCRP/PCR-us）共11项研究，其中6项报告显著负相关：更高血清CRP水平对应更差的MATRICS综合评分、SCIP总分、RBANS总分及各认知域、Stroop测试、WCST执行功能等25项认知结局，且关联仅在女性亚组及BD-I亚型中显著；5项研究未发现显著关联。肿瘤坏死因子α（TNF-α）共10项研究，仅2项报告负相关：与WCST表现及WMS-III视觉即时记忆指数负相关。同型半胱氨酸（Hcy）见下文单独类别。白细胞介素-6（IL-6）共7项研究，结果不一致：血浆IL-6与BAC-A总分及执行功能负相关，但血清IL-6与言语流畅性正相关。可溶性肿瘤坏死因子受体-2（sTNF-αR2）共4项研究，2项报告负相关：与执行功能及工作记忆负相关。其余显著关联均为单项研究结果：IL-1β、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、可溶性IL-6受体（sIL-6R）、IL-8、sTNF-αR1、基质金属肽酶9（MMP9）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎性蛋白-1β（MIP-1β/CCL4）、调节活化正常T细胞表达和分泌因子（RANTES/CCL5）及壳多糖酶3样蛋白1（YKL-40）呈负相关；IL-7、IL-16、IL-17A及IL-18呈正相关。IL-10在5项研究中均未发现显著关联。
3.4.7 感染血清学标志物
共纳入5项研究的11种感染抗体。单纯疱疹病毒1型IgG（HSV-1 IgG）共4项研究，3项报告显著负相关：与RBANS总分、即刻记忆、视空间/建构功能、注意力及言语数字序列测试表现负相关。巨细胞病毒IgG（CMV IgG）与BACS总分负相关；刚地弓形虫IgM（T gondii IgM）与RBANS总分、延迟记忆及视空间/建构功能负相关。HSV-2 IgG、CMV IgM、EB病毒IgG、人疱疹病毒6型IgG、水痘-带状疱疹病毒IgG、刚地弓形虫IgG、流感B型IgG及免疫球蛋白重链μ（IGHM）未发现显著关联。
3.4.8 氨基酸、维生素与矿物质
共纳入14项研究的7种指标。同型半胱氨酸（Hcy）共9项研究，6项报告显著负相关：与RBANS总分、言语学习与记忆、执行功能、注意力、处理速度、言语流畅性及心理运动速度等21项认知结局负相关，且在男性及女性亚组中存在特异性关联；1项研究初始发现显著关联但经Bonferroni校正后消失；2项研究未发现显著关联。叶酸（vit B9）共7项研究，仅1项报告与Stroop测试B部分错误数负相关。维生素B12（vit B12）共6项研究，仅1项报告与Stroop测试A部分错误数负相关。维生素D（25(OH)D/vit D）在年轻患者中与认知综合评分、言语流畅性及处理速度负相关，在老年患者中呈正相关。蛋氨酸、视黄醇结合蛋白4（RET4）及锌未发现显著关联。
3.4.9 代谢因子
共纳入7项研究的23种代谢因子。高密度脂蛋白胆固醇（HDL）与RBANS总分、即刻记忆及语言评分呈正相关。瘦素与DSST符号总数、RAVLT即刻回忆及延迟回忆呈负相关。甘油三酯与TMT-B认知灵活性及言语记忆综合评分呈负相关，但后者校正后消失。载脂蛋白C3（APOC3）与TMT-B表现呈负相关。总胆固醇、空腹血糖（FPG）、空腹基础胰岛素、脂质过氧化产物硫代巴比妥酸反应物（TBARS）及磷脂酰肌醇糖特异性磷脂酶D（PHLD）未发现显著关联。
3.4.10 血常规、凝血与纤溶标志物
共纳入3项研究的18种指标。Garés-Caballer等人构建的预测模型显示：总白细胞计数（Total WBC）、绝对单核细胞计数（WBC-AM）及红细胞压积（HCT）与1年后执行功能及言语流畅性负相关；中性粒细胞百分比（WLC-N）、绝对中性粒细胞计数（WBC-AN）、淋巴细胞百分比（WBC-L）、绝对淋巴细胞计数（WBC-AL）、单核细胞百分比（WBC-M）与1年后执行功能及工作记忆正相关；血红蛋白（HGB）与认知灵活性及言语流畅性正相关。中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与Stroop干扰效应呈负相关。红细胞、血小板、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、α2抗纤溶酶（A2AP）、α2巨球蛋白（A2MG）、凝血因子XIII B亚基（F13B）、血浆激肽释放酶（KLKB1）及纤溶酶原（PLMN）未发现显著关联。
4 讨论
4.1 主要发现
本综述首次全面梳理了BD生物流体生物标志物与认知功能的关联证据，识别出HSV-1 IgG、CRP及Hcy三大核心标志物，三者均与认知功能呈稳定负相关，提示既往感染、慢性低度炎症及生理/心理压力可能参与BD认知损害的发生。但受限于纳入研究的小样本、高多重比较风险及低质量证据，上述结论需谨慎解读。
4.2 解释与机制
CRP作为炎症敏感标志物，其升高反映系统性炎症状态，可能通过促进“炎性衰老”加速组织损伤，进而损害认知。Hcy作为心血管风险因子及氧化应激标志物，可通过诱导高血压、间接神经毒性及维生素B12缺乏等多途径影响认知。HSV-1 IgG阳性提示既往感染，潜伏病毒可能通过促进β-淀粉样蛋白生成、tau蛋白过度磷酸化等机制参与阿尔茨海默病样神经退行性变，进而导致认知下降。
4.3 一般机制
三大核心标志物均指向炎症与应激通路，与BD“神经进展假说”部分吻合，但该假说目前仍存在争议，近期纵向研究显示BD患者认知下降轨迹与健康对照无显著差异。另一种可能是认知损害本身增加了发作风险与不良病程，而非发作直接导致认知进展；亦可能是感染或生活事件诱发的慢性低度炎症既触发情感发作，又独立损害认知。CRP与Hcy可能存在协同效应，共同加剧认知衰退，且两者水平均可受心境症状影响，形成复杂的双向关联网络。
4.4 优势与局限性
本综述的优势在于全面覆盖所有生物流体生物标志物类别，纳入阴性结果以减少发表偏倚。局限性包括未进行Meta分析（因数据异质性过高）、严格排除青少年研究可能导致证据不全、未区分BD特异性认知损害与一般人群认知损害、纳入研究普遍样本量小且未校正关键混杂因素（如精神药物使用、睡眠、病程等）。
4.5 未来研究启示
未来需开展多中心大样本前瞻性队列研究，复制三大标志物的关联并明确其纵向变化轨迹；需整合生物标志物、临床特征、药物负荷、心理社会因素等多维数据构建BD认知损害综合风险评分；需采用贝叶斯网络等复杂统计方法处理变量间的交互作用；需跨诊断验证标志物的特异性，并区分不同认知域的损害特征。
5 结论
本综述识别出HSV-1 IgG、CRP及Hcy三种与BD认知功能呈负相关的生物流体生物标志物，提示不良躯体健康状况（可经由生物标志物表征）可能是BD认知损害多因素机制的重要组成部分。当前证据受限于方法学缺陷，亟需通过大规模合作研究验证上述发现，为BD认知损害的早期识别与精准干预提供依据。
