非阿尔茨海默型Aβ沉积物在中枢神经系统中的分布：与低氧及相关疾病的关联

《Brain Pathology》：Non-Alzheimer Aβ deposits in the human CNS: Implications with hypoxia and related conditions

　　

研究人员近期报道，在死于急性2019冠状病毒病（COVID-19）的个体、无COVID-19但存在呼吸窘迫的个体，以及患有严重心脏畸形的婴儿的前额叶皮质中，存在Aβ沉积。这些Aβ沉积物并非阿尔茨海默病（AD）的老年斑、神经炎性核心"斑块"，且硫黄素-S（Thioflavin-S）染色及磷酸化tau蛋白（p-tau）抗体染色均为阴性。研究人员对这类个体的脑组织多个切片进行了检测，发现这些非阿尔茨海默型Aβ沉积物（NADAs）主要位于异皮质，包括额叶、颞叶、岛叶及枕叶，但也见于间脑、小脑、脑干和脊髓等皮质下结构，尽管数量较少。NADAs亦出现在血管周围及血管壁内，但未引发炎症反应。此外，研究人员还检查了患有导致低氧损伤的代谢性和线粒体疾病以及一例严重高热个体的脑组织，均发现了与先前报道相同的NADAs。这些Aβ沉积物在某种程度上被认为与AD早期阶段相关的无定形或弥散性斑块或沉积物相似，但其在形态上可区分，且出现在无阿尔茨海默病理的年轻个体脑中。研究人员提示这些沉积物与低氧或相关损伤机制相关。

**研究背景与意义**

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的神经病理学特征之一是脑内Aβ（β-淀粉样蛋白，Amyloid-β）沉积形成的"斑块"，但近年来研究人员发现了一类与AD不同的Aβ沉积现象。先期研究中，研究人员在死于COVID-19、存在其他低氧/缺血性损伤以及先天性心脏病的婴儿脑内，观察到一种形态独特的Aβ沉积——非阿尔茨海默型Aβ沉积物（non-Alzheimer Aβ deposits, NADAs）。这类沉积物不形成典型的AD斑结构，不含有磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau）阳性神经突起，且硫黄素-S染色阴性。然而，这类沉积物在中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）中的空间分布特征尚不清楚，其与低氧及相关疾病的关系也有待进一步明确。因此，研究人员系统分析了NADAs在CNS中的分布规律，并扩展考察了代谢性、线粒性疾病及高热等条件下的NADAs形成情况，以探讨其病理机制及临床意义。该研究发表在《Brain Pathology》杂志。

研究人员为开展此项研究，主要采用了以下关键技术方法：队列样本来源包括两部分，一是哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center, CUIMC）的尸检脑组织（涵盖COVID-19死亡者、呼吸窘迫者及先天性心脏病婴儿），二是美国国防部/ uniformed services university脑组织库（Department of Defense/Uniformed Services University Brain Tissue Repository, DOD/USU BTR）的军人脑组织样本；此外还纳入了葡萄糖转运体1（Glucose Transporter 1, GLUT1）缺乏症、Kearns-Sayre综合征、Leigh病、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes, MELAS）、SCO2突变、POLG突变等代谢/线粒性疾病以及一例高热个体的脑组织样本。在方法学上，研究人员采用了免疫组织化学染色技术（使用6E10和4G8抗Aβ抗体、AT8抗p-tau抗体）、硫黄素-S组织化学染色、数字化切片扫描技术以及基于QuPath软件的半定量计数分析方法，构建了反映不同脑区沉积密度的热图进行数据可视化。

**研究结果**

**NADAs的大小与形态**：NADAs的大小变异较大，最小直径不足20μm，最大超过100μm，形态呈圆形至不规则形。免疫染色强度存在差异，提示Aβ积累存在从浅到深的动态过程。沉积物常围绕或邻近细胞体，以神经元为主。与AD神经病理学改变（Alzheimer Disease Neuropathological Change, ADNC）相比，NADAs不形成核心结构，无神经突起，硫黄素-S染色阴性，与"原始"（primitive）斑块有部分相似但更为松散。

**NADAs在皮质下结构的分布**：虽然NADAs主要定位于异皮质（isocortex），但在皮质下白质、基底节、丘脑、海马、小脑、脑干和脊髓中也可检测到，数量相对较少。在海马结构中，分子层和下角 hippocampus（subiculum）区域最常受累，而CA1-4锥体神经元区域极少受累。不同脑区的沉积密度热图显示，额叶皮质沉积密度最高。

**软膜表面的Aβ沉积**：部分脑组织软膜下区域出现Aβ沉积，主要由纤细的纤维样物质组成，通常不与单个细胞体相关，故难以归属特定细胞类型。

**血管内的Aβ沉积**：研究人员观察到多种血管结构中存在Aβ免疫染色阳性，包括毛细血管至软脑膜大血管。软脑膜血管中的Aβ沉积位于血管中膜（tunica media）下方，部分区域硫黄素-S染色阳性，提示存在淀粉样物质形成；而实质内血管周围沉积则为硫黄素-S阴性。值得注意的是，尽管脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA）可伴发Aβ相关性血管炎（Aβ-related Angiitis, ABRA），但本研究所有病例均未发现血管周围炎症浸润或T细胞聚集。

**其他疾病中的NADAs**：在GLUT1缺乏症、Kearns-Sayre综合征、Leigh病、MELAS、SCO2突变、POLG突变等代谢/线粒性疾病患者脑组织中，均观察到不同程度的NADAs形成。一例因高热死亡的31岁男性（体温峰值达41.5℃），其脑组织在岛叶、颞叶、嗅周皮质、顶叶皮质及杏仁核等区域均出现大量NADAs，以双侧眶额皮质最为丰富，且存在全脑急性神经元损伤特征，符合低氧/缺血性改变。

**常规尸检中的NADAs**：在2025年3月至6月CUIMC的21例住院死亡者脑尸检中，排除ADNC后和死产儿后，12例显示额叶皮质存在大量NADAs，其中8例无或仅有极少p-tau病理改变；7例仅有少量NADAs，2例无沉积。多数存在NADAs的个体有呼吸窘迫和住院史。

**讨论与结论**

研究人员在讨论部分首先将NADAs与AD中的Aβ沉积进行了系统比较。NADAs的空间分布模式与AD早期淀粉样沉积相似，即首先在异皮质积累，随后向尾侧扩展至皮质下结构，但NADAs形成的核心区别在于其不伴随p-tau阳性病理改变，且可发生于婴儿和年轻人。这提示NADAs不应纳入ADNC的Thal分期标准。研究人员特别强调，由于NADAs的硫黄素-S染色阴性，不符合淀粉样蛋白（amyloid）的严格定义（需具备β-折叠二级结构并与硫黄素类染料结合），因此不应称为"淀粉样"沉积。

关于血管相关沉积，研究人员推测Aβ单体可能通过毛细血管和动脉基底膜进入或离开脑组织，提示NADAs可能通过血管途径清除，具有潜在可逆性。在机制层面，研究人员指出低氧可通过上调β-分泌酶（BACE1）激活β-分泌酶途径促进神经元Aβ生成，但谨慎地未将低氧直接定义为NADAs的唯一成因，因部分病例脑组织中未观察到典型的低氧性嗜酸性神经元改变。代谢性疾病（如GLUT1缺乏导致葡萄糖供应不足、线粒体功能障碍导致能量代谢衰竭）扩展了NADAs的形成谱系，表明能量代谢障碍本身即可在相对正常血氧条件下诱导NADAs。高热病例进一步支持了相对性低氧状态（代谢需求增加而氧供未相应增加）与NADAs形成的关联。

研究人员还探讨了Aβ生成与清除的平衡问题。静态尸检标本无法直接证明NADAs的可清除性，但创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）后短时间内出现的类似沉积以及远期随访的部分吸收现象，提示NADAs可能存在动态变化过程。TBI后的脑水肿和灌注压降低可能通过影响类淋巴系统（glymphatic system）功能而减少Aβ清除。

**研究结论**：研究人员指出，本研究进一步明确了在全身性低氧/缺血或能量代谢缺陷（即便血氧正常）个体脑内出现的Aβ沉积物的详细特征。这些沉积物不伴随硫黄素阳性"斑块"或p-tau积累，可发生于婴儿和年轻个体，因此与AD无直接关联。尚待解决的问题包括：这些沉积物能否被清除、是否通过血管或蛛网膜下腔途径消散、是否会最终转化为纤维性"斑块"，以及是否导致突触改变、胶质细胞反应性等局部病理效应。