去势抵抗性前列腺癌中的消融性放射治疗

《BJU International》：Ablative radiotherapy in castration-resistant prostate cancer

　　

目的：为验证消融性放射治疗在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）伴至多五个转移灶患者中的肿瘤学获益，研究人员启动了一项单中心随机试验。

患者与方法：本单中心、随机、II期临床试验纳入了在雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）或ADT联合雄激素受体靶向治疗期间出现前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）进展、伴至多五个前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）阳性骨或淋巴结转移灶的患者。参与者以2:1比例随机分配接受转移灶定向治疗（metastasis-directed therapy, MDT）或观察（observation, OBS），期间不改变全身治疗。主要终点为1年内出现PSA进展的患者比例，统计分析采用意向性治疗原则。本研究报道了主要终点计划内期中分析的结果。

结果：共30例患者（观察组12例，MDT组18例）入组。1年内PSA进展率在MDT组为44%，观察组为75%（P=0.14，无统计学意义）。MDT组的中位PSA进展时间（12.4个月）显著长于观察组（2.9个月，P=0.03）。研究预设的终止标准未达到。局限性包括单中心设计以及期中分析时样本量较小。

结论：主要终点的本次计划内期中分析未满足研究方案的终止标准，提示寡转移CRPC患者中MDT可能在不立即改变全身治疗的情况下延长PSA进展时间。研究计划以多中心形式继续开展（德累斯顿工业大学机构资助，ClinicalTrials.gov标识符：NCT04141709）。

**研究背景与问题**

前列腺癌患者在根治性治疗后常出现前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）进展，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是此阶段尤其是合并转移时的主要肿瘤治疗手段。当ADT期间血清睾酮处于抑制水平而PSA仍持续上升时，患者即进入去势抵抗状态。当前国际指南推荐的标准治疗方案为雄激素受体靶向药物（androgen receptor targeted agents, ARTA）或多西他赛，这些姑息性治疗在III期临床试验中相较标准治疗可延长2至5个月生存期。值得关注的是，早期去势抵抗状态下启动二线全身治疗的最佳时机尚未确定。三项临床试验（PROSPER、SPARTAN、ARAMIS）比较了ARTA与安慰剂在"非转移性"前列腺癌中的疗效，显示临床相关终点显著改善，这些研究中位PSA水平为7.8-11.1 ng/mL。然而，这些有效的治疗伴随显著的心血管和神经认知副作用，对老年患者尤为明显。

PSMA-PET（prostate-specific membrane antigen positron emission tomography，前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像）是前列腺癌功能分期的强有力工具，适用于激素敏感期和去势抵抗期。Fendler等人的临床研究表明，常规解剖影像学未显示转移的CRPC患者中，PSMA-PET可检出阳性病灶；约26%患者无转移灶，46%为多发性或弥漫性转移，另有29%为至多三个寡进展转移灶，可能适合转移灶定向治疗（metastasis-directed therapy, MDT）。因此，欧洲癌症治疗研究组织（European Organisation for the Research and Treatment of Cancer, EORTC）影像学组推荐PSMA-PET用于早期CRPC临床试验的患者筛选。

局部消融治疗寡转移疾病正逐渐兴起，立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）是其中重要选择。SBRT在脑、肺、骨、肝及淋巴结转移治疗中的安全性和有效性已广泛确立，2年局部控制率通常超过90%。在转移性前列腺癌中，MDT概念已在多种临床情境中确立。回顾性及非随机前瞻性研究表明，前列腺癌寡进展病灶的MDT可能推迟向下一线全身治疗的转换。目前，已发表首批在进展期联合ARTA加用MDT的随机临床试验结果。本研究（Oli-CR-P试验）旨在探讨在不立即改变全身治疗的情况下，MDT对比继续既定ADT或ADT+ARTA在寡转移CRPC患者中的疗效。

**研究方法**

本研究为"去势抵抗性前列腺癌寡进展局部消融放射治疗"（'Local Ablative Radiotherapy for Oligoprogressive Castration Resistant Prostate Cancer'，Oli-CR-P）临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04141709），是评估局部消融放射治疗作为MDT对比观察在PSMA-PET/CT识别的寡进展CRPC中延迟PSA进展有效性的单中心、随机、前瞻性II期干预研究。患者纳入标准为：PSA进展（连续三次PSA上升，间隔超过4周）、去势水平睾酮、根治性局部治疗史；入组前6周内完成PSMA-PET显像；接受ADT或ADT+ARTA治疗；至多五个PSMA阳性骨或淋巴结转移灶。患者经多学科肿瘤委员会讨论后入组。随机化分层因素包括：正在进行的全身治疗类型（ADT vs ADT+ARTA）、转移灶数量（1个 vs 2-5个）、转移灶类型（淋巴结±骨 vs 仅骨转移）。MDT组接受局部消融外照射放射治疗，方案为常规分割（2 Gy/次，总剂量50 Gy）或SBRT（10 Gy/次，总剂量30 Gy），两种方案在局部控制方面被认为等效。主要终点为随机化后1年内PSA进展率（定义为随机化后PSA最低值+2 ng/mL）。研究预设中期分析纳入30例患者后的主要终点结果，若两组PSA进展率差异小于10%则因阴性结果终止研究；若差异具有高度统计学意义（P<0.001）则因阳性结果终止。

**研究结果**

2019年11月至2023年7月期间，120例患者接受筛选，40例符合标准，10例拒绝随机化，最终30例患者同意参与并随机分配（观察组12例，MDT组18例）。MDT组中除1例因病灶与以往放疗区域重叠外，均接受了MDT；41个转移灶中21个接受常规分割放疗，20个接受SBRT三疗程治疗。

患者基线特征显示，MDT组与观察组中位年龄分别为69.5岁和71.5岁，初始PSA中位值分别为23.9 ng/mL和11.3 ng/mL。大多数患者接受过根治性前列腺切除术（83%）。入组时PSA中位值MDT组为3.6 ng/mL，观察组为2.7 ng/mL。每组各50%患者为单个转移灶。

截至2025年2月18日计划内期中分析时，中位随访时间为29.9个月。无任何患者在达到主要终点前接受PSMA-PET显像。1年后，MDT组PSA进展率为44%，观察组为75%（P=0.14，Fisher精确检验），差异未达统计学显著性。由于未满足任何终止标准，试验继续以多中心形式开展。

MDT组中位PSA进展时间为12.4个月（95%可信区间5.5-19.4个月），观察组为2.9个月（95%可信区间0-11.9个月），两组差异有统计学意义（P=0.03，log-rank检验）。

**讨论与结论**

本研究报道了CRPC寡转移患者MDT前瞻性随机临床试验的计划内期中分析结果。治疗后1年，MDT组56%患者未出现PSA进展，而观察组仅25%。据研究人员所知，这是首个在不立即改变全身治疗情况下探讨CRPC患者MDT疗效的前瞻性随机研究。

MDT组相当比例的患者从局部消融治疗中获益，使其能够继续既定ADT（±ARTA）并延迟全身治疗的转换。推迟额外全身治疗的毒性可能符合患者意愿，因任何附加治疗均伴随严重并发症风险（如主要心血管事件或神经认知损害）。研究结果令人鼓舞，约三分之一筛选患者存在适合MDT的寡进展情况，与Fendler等人前瞻性研究中发现的类似。

本研究选择PSA进展作为主要终点，依据为前列腺癌临床试验工作组3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3）的推荐，以评估MDT在寡转移CRPC中的临床活性。若此效应转化为临床相关终点的改善（即症状进展时间、进一步全身治疗升级时间或总生存期），则需在更大规模随机研究中加以验证。观察组3个月的中位PSA进展时间与ENZA-p研究中恩扎卢胺单药组（7.8个月）具有可比性；MDT组12.4个月的中位PSA进展时间与该研究回顾性数据（15.7个月）相符。

与其他研究的比较：ARTO试验（NCT03449719）中，157例寡转移CRPC患者入组，所有患者均升级全身治疗至阿比特龙并随机接受全部转移灶MDT，但与Oli-CR-P试验不同的是仅少数患者采用PSMA-PET分期，该研究报告MDT联合阿比特龙较阿比特龙单药显著改善生化应答率（92% vs 68%）。GROUQ-PCS 9多中心II期临床试验（NCT02685397）中，102例ARTA初治寡转移CRPC患者被随机分配至ADT+恩扎卢胺联合MDT组，该试验因ARTA成为转移性激素敏感性前列腺癌标准治疗而提前终止；与Oli-CR-P试验的主要区别在于采用常规分期、立即转换至下一线全身治疗以及MDT剂量方案多样化，结果显示加用MDT显著改善中位影像学无进展生存期（从2.3年延长至4.6年；风险比0.48，95%可信区间0.27-0.86；P=0.014）。

本研究的优势包括严格的纳入标准、中心所有后续患者均接受评估、PSMA-PET混合显像的应用、全部PET阳性转移灶的MDT以及两种统一的放疗方案。局限性包括单中心设计、新型冠状病毒感染疫情导致的招募期延长、ARTA成为标准治疗导致研究初期患者未使用该类药，以及随访期间缺乏独立于PSA值的定期影像学检查和本中期分析的较小样本量。

PSMA-PET分期的寡进展CRPC患者接受MDT前景良好，即使不立即改变全身治疗。本计划内期中分析显示，加用MDT使相当比例患者1年PSA进展时间延长。由于未满足预设的终止标准，研究将继续以多中心形式招募，目标样本量为66例。

研究结论：本次计划内主要终点期中分析未满足研究方案的终止标准，提示寡转移CRPC中MDT可能在不立即改变全身治疗的情况下延长PSA进展时间。研究计划以多中心形式继续开展。