卡格列净在儿童2型糖尿病患者中的群体药代动力学和药效学研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of canagliflozin in paediatric patients with type 2 diabetes mellitus

　　

卡格列净近期已获批准用于≥10岁且<18岁的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者，作为单药每日一次（once daily, QD）给药，或与二甲双胍组成固定剂量复方制剂每日两次（twice daily, BID）给药。研究人员旨在表征卡格列净在儿童T2DM患者中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）特征，比较儿童与成人患者中QD和BID剂型的估计个体和模拟暴露指标，并探究卡格列净血浆浓度与QD和BID剂量下糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA_1c）较基线变化之间的关系。

儿童群体药代动力学及PK/药效学（pharmacodynamics, PD）模型基于先前建立的相应成人模型，采用I期和III期研究数据，评估卡格列净100或300 mg QD剂量在儿童T2DM患者中的应用。建模涵盖探索性分析、外部验证、模型更新以及对卡格列净暴露指标和HbA_1c的QD与BID剂量模拟。

对于卡格列净100或300 mg QD剂量，估计和模拟的稳态24小时药时曲线下面积（area under the concentration–time curve during 24 h, AUC_24h）及最大药物浓度（maximum drug concentration, C_max）在儿童患者与成人之间具有可比性。在相同卡格列净总日剂量下，模拟的稳态AUC_24h在儿童与成人T2DM患者的QD与BID给药之间相似。儿童患者中模拟的HbA_1c及HbA_1c较基线变化支持QD向BID给药的桥接。

无需对卡格列净单独使用或与二甲双胍联用时进行剂量调整，以确保儿童与成人T2DM患者之间相似的血浆暴露，以及儿童患者中QD与BID给药之间相似的HbA_1c降低效果。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种慢性进行性代谢性疾病，影响广泛年龄范围的患者。儿童及青少年T2DM发病率持续上升，且对种族和少数民族影响尤为严重。儿童T2DM的特点是发病早、合并症患病率高（如确诊时即存在高血压、血脂异常和微量白蛋白尿）、β细胞功能下降更快以及累积疾病负担高于成人。T2DM管理不当会带来巨大的医疗和经济负担，且儿童患者面临更高的糖尿病相关并发症风险。

卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2）抑制剂，通过降低肾脏葡萄糖排泄阈值来增加尿糖排泄，已在全球获批作为单药或与二甲双胍组成固定剂量复方制剂（fixed-dose combination, FDC），用于成人T2DM患者作为饮食和运动的辅助手段以改善血糖控制。卡格列净起始剂量为100 mg每日一次（once daily, QD），对于需要额外血糖控制且预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥60 mL/min/1.73 m²的患者可增加至300 mg QD。在FDC中，卡格列净以50 mg每日两次（twice daily, BID）或150 mg BID给药，滴定方式与单药相似。I期DIA1055研究（NCT02000700）评估了卡格列净在≥10岁且<18岁T2DM儿童患者中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD），结果显示100和300 mg QD给药14天的PK和PD特征与成人患者相似。III期DIA3018研究（NCT03170518）则验证了卡格列净100 mg QD（血糖控制不佳者于第13周上调至300 mg QD）在≥10至<18岁患者中的疗效、安全性和耐受性，证实卡格列净较安慰剂显著改善儿童患者的血糖控制（糖化血红蛋白[glycated haemoglobin, HbA_1c]变化），且安全性与成人相似。基于这些结果，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已批准卡格列净作为饮食和运动的辅助手段，用于≥10岁T2DM儿童患者。

尽管儿童T2DM疾病进展较成人更快，但其基本病理生理学与成人相似。鉴于≥10岁儿童患者的生理成熟度高，研究人员假设将成人卡格列净群体药代动力学（population pharmacokinetics, popPK）及PK/PD模型外推至儿童患者是合理的。本研究旨在基于I期和III期研究数据，以成人模型为起点，表征卡格列净在儿童T2DM患者中的popPK及PK/PD效应，并模拟QD和BID给药下的暴露指标和HbA_1c变化，以支持卡格列净-二甲双胍FDC在儿童患者中的应用。

研究采用的关键技术方法包括：基于先前建立的成人popPK和PK/PD模型，利用I期和III期临床数据构建儿童模型；运用探索性分析、外部验证、模型更新和模拟的建模策略；采用预测校正视觉预测检验（prediction-corrected visual predictive check, pcVPC）、数值预测检验、拟合优度（goodness-of-fit, GOF）图和经验贝滕估计（empirical Bayes estimate, EBE）的图形分析进行外部验证；使用非线性混合效应建模（nonlinear mixed-effects modelling, NONMEM）软件（v7.4）配合一阶条件估计近似（first-order condition estimation approximation with INTERACTION, FOCE-I）进行模型分析；利用R v3.6.2及以上版本进行数据处理和诊断图形制作；采用mrgsolve v1.0.4进行PK/PD模拟；通过生成1000名女性和1000名男性虚拟T2DM患者的PK/PD曲线进行暴露和效应模拟。

popPK分析结果：popPK分析纳入90例儿童患者的330个PK样本。外部评估显示成人popPK模型未能充分捕捉儿童PK数据的一般趋势和变异性，因此进行了模型更新。最终儿童popPK模型的基础结构与成人模型相同（开放性二室处置模型，具有一级消除、滞后时间[Tlag]及零级输入至房室后一级吸收），但移除了年龄对表观中央室分布容积（apparent volume of distribution of the central compartment, Vc/F）的影响、eGFR对消除速率常数（elimination rate constant, k_e）的影响以及体重指数（body mass index, BMI）对吸收速率常数（absorption rate constant, k_a）和Tlag的影响，保留了性别和体重对Vc/F、总日剂量对k_e以及包衣对Tlag的影响。所有其余参数固定为成人模型估计值，仅对I期及II/III期数据的残余未解释变异性（residual unexplained variability, RUV）进行重新估计。模型通过pcVPC和GOF图验证，能够充分捕捉儿童数据的中心趋势和变异性。估计的儿童患者100和300 mg QD稳态AUC_24h与成人T2DM患者相似。模拟结果显示，相同总日剂量下，儿童与成人患者的QD和BID给药稳态AUC_24h相似；但QD给药的C_max高于BID给药。女性暴露略高于男性，但组间存在大量重叠。

PK/PD分析结果：PK/PD分析合并了最终儿童popPK模型的个体参数估计值，纳入160例儿童患者的702个HbA_1c样本。外部评估表明成人PK/PD模型需要更新以充分描述儿童数据。最终儿童PK/PD模型基础结构与成人相同（HbA_1c周转模型，卡格列净对HbA_1c形成的影响采用安慰剂校正E_max模型），但加入了背景胰岛素和治疗组对基线HbA_1c的显著协变量效应，以及背景胰岛素对安慰剂效应（E_fp）的影响，并重新估计了RUV。儿童与成人在HbA_1c半衰期、卡格列净最大效应（E_max）、半数有效浓度（EC₅₀，即产生半数最大HbA_1c降低效应的卡格列净血浆浓度）以及个体间变异性（inter-individual variability, IIV）方面无差异。模型模拟显示，100和300 mg总日剂量下，儿童患者QD与BID给药的HbA_1c及HbA_1c较基线变化具有良好重叠。

讨论与结论：当前分析结果支持将卡格列净的popPK和PK/PD从成人外推至儿童患者。儿童与成人患者的popPK基础模型结构和参数相同，仅重新估计了RUV；相比成人模型，移除了年龄、eGFR和BMI的协变量效应，保留了体重、性别、包衣和总日剂量的效应。儿童患者使用Schwartz公式计算的eGFR高于成人使用MDRD方法的结果，这可能是eGFR效应未能外推的原因。PK/PD模型中，基础结构和参数在儿童与成人间也相同，仅重新估计了E_fp、基线HbA_1c和RUV，并加入了背景胰岛素和分组效应。使用背景胰岛素治疗的儿童患者基线HbA_1c更高，安慰剂效应更大。

模拟证实儿童患者QD和BID给药在相同总日剂量下具有相似的日暴露量（AUC_24h）和HbA_1c降低效果，支持从卡格列净QD和二甲双胍BID单药治疗转换为卡格列净-二甲双胍FDC BID给药。

本研究局限性包括：III期研究的稀疏PK数据变异性较高，导致RUV重新估计且增幅较大；PK/PD数据集仅包含12例上调至300 mg QD的儿童患者，限制了暴露-反应关系的推断；<40 kg儿童的临床数据有限，对<50 kg患者上调至300 mg剂量需谨慎。

总体而言，研究结果支持儿童患者与成人患者采用相同的卡格列净剂量（即无需剂量调整）。模拟显示，在相同总日剂量下，卡格列净QD和BID给药的日暴露量（AUC_24h）及HbA_1c变化相似。该论文发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》。