累积糖皮质激素暴露对住院儿童万古霉素清除率的影响：一项回顾性队列研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Impact of cumulative glucocorticoid exposure on vancomycin clearance in hospitalized children: A retrospective cohort study

　　

增强肾清除（Augmented renal clearance, ARC）可导致儿童万古霉素暴露不足。既往糖皮质激素（Glucocorticoid, GC）暴露对万古霉素药代动力学的影响尚不清楚。研究人员评估了儿科患者中GC暴露与万古霉素清除率之间的关联。研究人员进行了一项针对接受万古霉素治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）的儿科患者的回顾性队列研究。两年内的GC暴露量被量化为泼尼松龙等效剂量。万古霉素清除率使用基于体重的异速生长归一化剂量-水平（Dose-to-level, D/L）比值进行估算。使用相关性分析和经过年龄、性别、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）及炎症标志物调整的多变量回归评估了关联性。在245名接受万古霉素治疗的住院儿童中，157名（64.1%）有既往GC暴露史。暴露于GC的儿童具有更高的万古霉素D/L比值（p = .018）。累积GC暴露与较高的万古霉素清除率呈弱正相关（2年窗口期：Spearman ρ = .16， p = .013）。然而，在完全调整的模型中，累积GC暴露与D/L比值之间的关联不显著（β = -0.0077 每 10 mg kg^-1， 95% CI -0.026 至 0.010， p = .40）。GC暴露与谷浓度低于治疗水平（<10 mg/L）的较高几率相关（比值比 1.45， 95% CI 1.04–2.01）。有既往GC暴露史的儿童早期万古霉素谷浓度较低，未经调整的D/L比值较高。然而，GC暴露与万古霉素清除率之间的关联在调整后减弱，这表明GC暴露可能反映了潜在的生理或疾病相关因素，而非清除率的独立决定因素。在治疗开始时可能需要进行更密切的治疗药物监测。

本研究旨在探讨糖皮质激素暴露是否与儿童万古霉素清除率增加相关。万古霉素是治疗严重感染的关键抗生素，但其疗效受药代动力学个体差异影响，尤其是增强肾清除现象，可能导致标准剂量下药物暴露不足，增加治疗失败风险。既往研究已明确肾功能和全身炎症是万古霉素清除的主要决定因素，但糖皮质激素作为一种广泛使用的、可引起高血糖和血流动力学改变的药物，其对万古霉素清除的潜在影响尚未在儿童中系统评估。鉴于糖皮质激素在多种儿科疾病中的广泛应用，以及万古霉素在发热性中性粒细胞减少症、脓毒症等常需糖皮质激素治疗的疾病中的核心地位，阐明两者关系对优化初始经验性给药、确保早期有效治疗至关重要。本研究通过回顾性队列分析，首次在住院儿童中系统评估了累积及近期糖皮质激素暴露与万古霉素清除率（以剂量/水平比值为替代指标）的关联，其成果发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：1. 研究设计与人群：在加拿大多伦多病童医院进行回顾性队列研究，纳入0-18岁、接受万古霉素治疗药物监测并具有可用肾功能数据的住院儿童。2. 暴露与结局定义：糖皮质激素暴露通过电子病历记录量化，计算泼尼松龙等效累积剂量；万古霉素清除率使用基于体重异速生长归一化（指数0.75）的稳态剂量/水平比值作为临床替代指标。3. 统计分析：使用有向无环图指导协变量选择，采用多变量线性回归模型（调整年龄、性别、估算肾小球滤过率、炎症标志物等）评估关联，并进行了倾向评分加权和年龄分层等敏感性分析。

研究结果部分如下：
**3.1 研究人群**：从809名有万古霉素治疗药物监测记录的患者中，最终纳入245名患者，其中157名（64.1%）在既往2年内有系统性糖皮质激素暴露记录。
**3.2 基线人口统计学特征**：与未暴露组相比，糖皮质激素暴露组患者年龄更大，体重和身高更高，且基础疾病类别存在显著差异，血液/肿瘤疾病在暴露组中更常见。
**3.3 万古霉素谷浓度采样时的临床基线**：两组在发热、脓毒症、使用正性肌力药、C反应蛋白等急性严重程度指标上具有可比性，但发热性中性粒细胞减少仅见于糖皮质激素暴露组。
**3.4 肾功能与增强肾清除**：在≥1岁患者中，两组的估算肾小球滤过率中位数及增强肾清除（定义为估算肾小球滤过率 ≥130 mL/min/1.73 m2）患病率相似。
**3.5 糖皮质激素暴露特征**：在暴露组中，约三分之一在万古霉素起始时正在使用糖皮质激素，近半数在30天内有暴露史。地塞米松是最常使用的糖皮质激素类型。
**3.6 万古霉素药代动力学结局**：糖皮质激素暴露组表现出更高的万古霉素剂量/水平比值，表现为更低的谷浓度和更高的异速生长归一化剂量/水平比值，提示其万古霉素清除率更高。
**3.7 糖皮质激素暴露与万古霉素清除率：累积剂量、时间及年龄交互作用**：单变量分析显示，长期累积糖皮质激素暴露（1年及2年窗口期）与万古霉素剂量/水平比值呈弱正相关。多变量回归分析显示，在调整年龄、性别和估算肾小球滤过率后，2年累积暴露与剂量/水平比值的正相关未达显著水平；进一步调整炎症和临床严重程度标志物后，关联减弱至无效且不显著。估算肾小球滤过率始终是剂量/水平比值的强独立预测因子。敏感性分析（如倾向评分加权、年龄≥1岁亚组分析）结果与主要分析方向一致，但效应估计值进一步减弱。
**3.8 万古霉素谷浓度低于治疗水平与累积糖皮质激素暴露**：有既往糖皮质激素暴露的患者更可能在其首次稳态评估中出现谷浓度 <10 mg/L的情况。随着累积暴露分层的增加，谷浓度 <10 mg/L的几率呈线性上升趋势。

讨论部分总结如下：本研究的主要发现是，有糖皮质激素暴露史的儿童表现出更高的未经调整的万古霉素剂量/水平比值，且早期谷浓度 <10 mg/L的风险更高。然而，完全调整后的模型并不支持累积糖皮质激素暴露与万古霉素清除率之间存在独立关联。调整肾功能、炎症标志物和临床严重程度变量后，关联方向反转且不再显著。这表明观察到的未经调整的关联可能主要反映了潜在生理状态、肾功能、炎症或疾病严重程度的差异，而非糖皮质激素暴露本身的直接药代动力学效应。其潜在机制可能涉及糖皮质激素引起的血流动力学改变、高血糖导致的肾小球高滤过等，但需进一步研究证实。尽管糖皮质激素暴露与万古霉素清除率的独立关联未被证实，但作为临床标记物，其暴露史有助于识别早期万古霉素暴露不足风险较高的儿童。研究局限性包括回顾性设计、万古霉素清除率替代指标的简化、糖皮质激素暴露可能分类错误、未测量混杂因素（如液体状态）以及缺乏连续血糖监测数据等。

研究结论部分翻译如下：在该儿科队列中，有既往糖皮质激素暴露史的儿童表现出更低的早期万古霉素谷浓度和更高的未经调整的万古霉素剂量/水平比值。然而，在调整肾功能和炎症状态后，累积糖皮质激素暴露与万古霉素清除率无独立关联，这表明糖皮质激素暴露可能反映了与万古霉素处置改变相关的更广泛的生理或疾病相关因素，而非清除率的独立决定因素。尽管如此，糖皮质激素暴露史可能有助于识别早期万古霉素暴露不足风险的儿童，这些儿童可能在治疗初期受益于更密切的治疗药物监测。