《British Journal of Clinical Pharmacology》：Development of a population pharmacokinetic model using combined paediatric and adult data for four pulmonary arterial hypertension drugs
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目的 肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力升高为特征的综合征。本研究利用日本儿科（<15岁）与成人（≥15岁）PAH患者的联合血浆药物浓度数据，建立群体药代动力学（PPK）模型，以阐明PAH治疗药物西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafi
目的 肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力升高为特征的综合征。本研究利用日本儿科（<15岁）与成人（≥15岁）PAH患者的联合血浆药物浓度数据，建立群体药代动力学（PPK）模型，以阐明PAH治疗药物西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）、波生坦（bosentan）及安贝生坦（ambrisentan）的药代动力学特征。
方法 PPK分析采用非线性混合效应模型方法。以一房室模型作为结构模型，并以指数误差模型描述个体间变异。基于PPK模型通过贝叶斯估计法（Bayesian estimation）获得个体患者的表观清除率（CL/F），并据此估算临床剂量下儿科与成人患者达到稳态时的血浆药物浓度（Css）。
结果 研究纳入35例儿科及16例成人受试者的血浆药物浓度数据进行PPK参数估算。西地那非、他达拉非、波生坦和安贝生坦的群体平均CL/F分别估计为60.6、1.76、8.85和0.594 L/h。可改善模型性能并被纳入最终模型的协变量包括体重对各药物CL/F的影响。在所有药物中，儿科患者的估计Css较成人患者低26.0%–72.2%。
结论 本研究利用日本PAH儿科与成人患者的联合数据，阐明了西地那非、他达拉非、波生坦和安贝生坦的药代动力学参数及其变异。贝叶斯估计结果表明，按照当前临床剂量给药时，儿科患者的上述药物血浆浓度可能低于成人患者。
肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力及肺血管阻力持续升高、最终进展为右心衰竭和死亡为特征的慢性、进行性疾病。其发病年龄跨度极大，从儿童至老年均可受累，病因复杂，涉及一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）通路、内皮素通路及前列环素通路等多种血管信号调控紊乱。当前PAH治疗药物主要包括5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂、内皮素受体拮抗剂（ERA）等，其中PDE-5抑制剂联合ERA的初始联合治疗已被广泛推荐，并显著改善了患者预后。然而，由于PAH属于罕见病，且儿科患者难以频繁采血，现有药代动力学研究多基于临床试验数据，或仅聚焦成人单药治疗，缺乏整合儿科与成人真实世界数据的系统分析。
为了弥补这一空白，研究人员开展了一项真实世界研究，在日本两个医疗中心纳入使用西地那非、他达拉非、波生坦或安贝生坦的PAH患者，对儿科与成人血浆药物浓度数据进行PPK建模，并采用贝叶斯估计预测不同人群的稳态血浆药物浓度。
研究所采用的关键技术方法如下：利用NONMEM 7.4.3软件，以一级条件估计法（FOCE-I）进行非线性混合效应建模；结构模型选用一房室模型，并采用一级吸收和一级消除；以指数误差模型描述个体间变异，比例误差模型描述个体内残差变异；通过逐步协变量建模、预测校正目视预测检查（pc-VPC）和Bootstrap法进行模型构建与验证；以贝叶斯估计获得个体CL/F后，按公式Css=Dose/CL/F计算稳态血浆浓度；最终采用Mann-Whitney U检验比较儿科与成人的Css差异。
分析数据特征：研究共纳入35例儿科和16例成人患者，西地那非、他达拉非、波生坦和安贝生坦的血浆浓度数据点分别为297、157、189和177个。
PPK模型构建与验证：
PDE-5抑制剂（西地那非与他达拉非）：西地那非和他达拉非的吸收速率常数（Ka）无法从本数据集可靠估算，分别采用文献报道的4.51 h
-1和0.84 h
-1。西地那非CL/F的显著协变量为体重和联用波生坦；他达拉非CL/F的显著协变量为体重和联用螺内酯。最终模型拟合优度图显示条件加权残差（CWRES）绝对值多小于3，无明显偏倚；Bootstrap收敛率分别为99.95%和99.7%；pc-VPC显示模拟结果与观测数据分布一致。
内皮素受体拮抗剂（波生坦与安贝生坦）：波生坦的Ka估计为2.47 h
-1，安贝生坦为1.03 h
-1。波生坦CL/F的显著协变量为体重和丙氨酸氨基转移酶（ALT），安贝生坦仅为体重。最终模型的拟合优度图、Bootstrap分析（收敛率96.3%和99.9%）及pc-VPC均证实模型稳定且具有良好的预测能力。
临床剂量下儿科与成人Css预测：在按药品说明书及指南折算的临床剂量下，西地那非儿科患者Css中位数为25.4 ng/mL，较成人34.3 ng/mL低26.0%，差异未达统计学显著性；他达拉非儿科患者Css中位数为461 ng/mL，较成人768 ng/mL显著降低40.0%；波生坦儿科患者Css中位数为339 ng/mL，较成人1221 ng/mL大幅降低约72.2%，具有统计学意义；安贝生坦儿科患者Css中位数为164 ng/mL，较成人298 ng/mL降低45.0%，差异显著。
讨论部分指出，本研究首次同时构建四种PAH药物的PPK模型并整合儿科与成人真实世界数据。模型协变量分析结果与既往报道一致：西地那非与波生坦联用导致CL/F升高，这与波生坦通过孕烷X受体诱导CYP3A4表达有关；他达拉非与螺内酯联用导致CL/F降低，可能与右心衰竭进展所致肝灌注减少和淤血性肝病有关；波生坦和安贝生坦CL/F均受体重影响。本研究估算的CL/F与既往非日本人群数据相近，提示日本与非日本患者在这些药物的药代动力学特征上差异有限。研究同时指出模型局限性：未纳入严重肝肾功能障碍和严重肥胖患者；由于真实世界采样多集中于消除相，吸收和分布相数据有限，导致表观分布容积（Vd/F）个体间变异收缩较大，Ka及其个体间变异估计困难。此外，研究未评估血浆药物浓度与疗效或不良反应的关系。
研究结论：本研究利用日本PAH儿科与成人患者的联合数据，阐明了西地那非、他达拉非、波生坦和安贝生坦的药代动力学参数及其变异。贝叶斯估计结果表明，按照当前临床剂量给药时，儿科患者的上述药物血浆浓度倾向于低于成人患者。这些发现有望为优化PAH患者药物治疗策略提供依据。该论文发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》。
