《Cancer Reports》：Advancing Cancer Cachexia Drug Development: Leveraging Biomarkers and Functional Endpoints to Optimize Trial Design
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背景：癌症相关恶病质是一种复杂的多阶段代谢障碍，显著增加了晚期癌症患者的发病率与死亡率，但目前仍缺乏有效的药物干预手段。近年来癌症恶病质药物研发进展显著，多种已上市药物的新适应症探索及靶向特定通路的新疗法相继进入临床试验阶段。然而临床获益受限的原因不仅在于缺乏
背景：癌症相关恶病质是一种复杂的多阶段代谢障碍，显著增加了晚期癌症患者的发病率与死亡率，但目前仍缺乏有效的药物干预手段。近年来癌症恶病质药物研发进展显著，多种已上市药物的新适应症探索及靶向特定通路的新疗法相继进入临床试验阶段。然而临床获益受限的原因不仅在于缺乏潜力药物，更大程度上源于试验设计的不足。近期研究发现：已上市药物重定位与新型靶点药物均在恶病质治疗中发挥作用，但将药物干预与营养支持、运动训练相结合的多模式策略是实现治疗成功的必要条件。以C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）等预测性生物标志物为指导的早期干预，以及聚焦快速临床获益的相对短周期研究设计，均是核心考量要素。结论：研究证实试验终点不应仅局限于体重指标，需转向以功能指标为核心的复合主要终点。对照组的选择至关重要，应纳入多模式干预方案，同时试验设计必须充分考虑患者异质性及同步开展的抗肿瘤治疗的影响。
1 引言
癌症相关恶病质（Cancer-associated cachexia, CAC）是一种多阶段代谢性疾病，其核心特征为非自主性体重下降，伴随骨骼肌消耗（肌肉减少症）、脂肪量丢失、摄食减少（厌食）及以血清CRP升高为代表的全身炎症反应。恶病质不同于单纯营养不良或饥饿状态，无法仅通过营养或饮食干预逆转。CAC是导致患者体能状态下降、无法耐受抗肿瘤治疗的重要原因，约三分之一的癌症相关死亡与其直接相关，总体患病率可达癌症人群的30%，而高达80%的患者会经历恶病质前期阶段。2011年发布的专家共识将6个月内非自主性体重下降超过基线体重5%，或体重指数（Body Mass Index, BMI）<20 kg/m2人群体重下降超过2%作为诊断标准，但上述症状出现前通常已存在广泛的临床表型改变，即恶病质前期。该共识进一步将疾病划分为恶病质前期、恶病质期、难治性恶病质期三个递进阶段，其中难治性恶病质期不以体重下降为核心判定依据，而是需满足世界卫生组织（World Health Organization, WHO）/美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分3-4分、疾病终末期且对抗肿瘤治疗无应答的特征。这种分期体系为不同阶段的治疗目标设定提供了依据。过去二十年间，CAC药物研发沿两条路径推进：一是药物重定位，即利用已获批药物已知的安全性特征拓展新适应症，代表药物包括醋酸甲地孕酮、非甾体抗炎药及非典型抗精神病药等；二是针对恶病质特异性通路开发新型药物，如阿拉莫林（anamorelin，生长激素释放肽激动剂）、肌抑素/激活素抑制剂、抗GDF15抗体等。
2 方法
研究通过系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Cochrane图书馆及Google Scholar等多个电子数据库，检索时限从建库至2025年12月1日，纳入评估癌症相关恶病质干预措施的临床前及临床研究，同时纳入姑息治疗领域通用试验设计与统计学考量的相关文献以提供方法学背景。为补充叙述性合成结果，研究在PubMed中采用医学主题词（MeSH）检索策略“癌症AND恶病质”并限定为随机对照试验，共获得244项研究结果，最终3项研究符合定量合成的纳入标准，用于合并奥氮平对比对照组实现体重增长>5%的患者比例的优势比（Odds Ratio, OR）。所有统计分析及荟萃分析合并均使用Stata MP 18软件的meta程序包完成。
3 CAC病理生理学
近年研究已将恶病质界定为致癌过程中的独立疾病实体，而非零散症状的聚集。其典型特征包括能量储备耗竭伴随肌肉与脂肪丢失、肠-脑轴症状（以厌食为主）、炎症及神经肌肉功能障碍。深度表型研究重新定义了CAC是一种由多种代谢机制驱动的骨骼肌病变，“恶病质级联反应”由原发肿瘤、宿主炎症反应、厌食及内分泌紊乱共同启动，最终通过促恶病质代谢产物与细胞因子的分泌介导复杂的器官间交互作用。一项针对胰腺癌与结直肠癌患者骨骼肌转录组表型的研究鉴定出两种分子亚型，其中一种与恶病质临床表型相关，富集炎症、细胞外基质降解及凝血酶激活相关基因，进一步明确了骨骼肌作为恶病质核心靶器官的地位。分子层面，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）超家族是恶病质发病中最明确的通路之一，其成员通过激活跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体（I型与II型）及下游SMAD蛋白介导的信号通路发挥效应。其中肌抑素与激活素A可激活激活素受体IIB型（Activin Receptor type IIB, ActRIIB），上调E3泛素连接酶及萎缩相关基因（atrogenes）表达，通过泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）介导结构肌蛋白降解。生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15, GDF15）虽属TGF-β超家族，但通过仅在中枢神经系统中表达的胶质细胞源性神经营养因子受体α样蛋白（Glial cell line-derived Neurotrophic Factor Receptor Alpha-Like, GFRAL）发挥作用：由肿瘤细胞及肝、肾等宿主组织应激性分泌，激活延髓最后区GFRAL后产生强效饱腹感，诱导厌食，同时还参与免疫抑制过程，是极具潜力的治疗靶点。厌食是CAC的核心特征，主要由下丘脑摄食调节环路调控，肿瘤源性及宿主源性因子（包括IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子、GDF15、瘦素）持续激活阿黑皮素原（Pro-opiomelanocortin, POMC）/黑素皮质素4受体（Melanocortin 4 Receptor, MC4R）信号，抑制食欲并导致负能量平衡。此外癌症患者胃肠内分泌细胞分泌的饥饿素（ghrelin）水平降低或功能受损，进一步削弱食欲并促进分解代谢，为靶向饥饿素受体激动剂（如阿拉莫林）及MC4R拮抗剂（如TCMCB07）的药物研发提供了机制依据。
4 药物重定位
药物重定位是将已获批且安全性明确的药物应用于新治疗适应症的策略，在CAC这类新药研发进展缓慢的领域具有高效、低成本的优势，目前主要聚焦于具有体重增加、食欲刺激副作用的药物类别，如孕激素类、非典型抗精神病药及抗抑郁药。研究显示醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate, MA）可显著提升食欲与体重，但血栓栓塞与水肿风险增加，且未改善生活质量，近期荟萃分析提示其效应有限，仅短期高剂量使用可获益。针对其他重定位药物的随机对照试验显示，米氮平未显著改善食欲、体重或握力；而三项奥氮平试验的荟萃分析显示，奥氮平实现体重增长>5%的合并优势比为3.75，与新型药物相比体重变化的均值差异相当。目前奥氮平已被纳入2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南，是循证证据最充分的CAC重定位药物，但其效应主要集中在食欲与体重维度，对肌肉功能与生活质量的改善有限，长期代谢耐受性问题仍需关注。这一研发历程提示重定位药物可作为短期务实解决方案，但机制特异性的局限限制了获益深度。
5 特异性恶病质靶点
阿拉莫林是首个进入临床阶段的口服选择性饥饿素受体激动剂，两项III期试验（ROMANA I与II）证实其可增加体重，但未改善握力等功能性终点，因此仅在日本获批，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）因体重获益有限且缺乏功能与生活质量获益拒绝其上市申请。抗GDF15抗体是研发管线中进展最快的类别：辉瑞的ponsegromab已完成II期试验显示出疗效信号，visugromab（CTL-002）联合纳武利尤单抗可克服免疫检查点抑制剂耐药，预计即将启动III期随机试验；阿斯利康的AZD8853因未实现药效学效应与持续的GDF15抑制而终止早期开发，另有FL-501等候选药物处于临床前阶段。此外黑素皮质素4型受体拮抗剂（如TCMCB07）与JAK抑制剂（如ruxolitinib）也处于临床开发中。整体而言，机制特异性药物需转化为具有临床意义的患者中心功能改善才能获得监管批准，未来需将这些新型药物整合入包含营养与运动干预的多模式框架中。
6 恶病质试验设计挑战
6.1 最优终点
体重增长（绝对值或>5%比例）是最常用的终点指标，常与握力等功能终点及食欲改善联合使用，但需明确具有临床意义的效应阈值，目前普遍接受3个月内体重稳定或瘦体重（Lean Body Mass, LBM）增长>5%作为操作定义，但监管机构已在阿拉莫林的审批中明确要求阳性功能终点。研究建议主要终点应采用体重增长与功能指标的复合终点，以确保获益体现为以患者为中心的功能改善，而非单纯脂肪或液体潴留。需区分功能终点与患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）：食欲相关PROs与饮食摄入指标可提供补充信息，但握力、6分钟步行试验或爬楼梯功率（Stair Climb Power, SCP）等客观功能指标更直接反映功能能力，应在试验设计中分别预设。身体成分指标中，LBM与骨骼肌指数（Skeletal Muscle Index, SMI）应用最广泛，双能X线吸收法（Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA）与L3椎体水平计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）是目前最准确的骨骼肌量化方法，生物电阻抗分析（Bioelectrical Impedance Analysis, BIA）易受水合状态干扰，磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）精度最高但临床可行性低，方法学异质性限制了跨试验结果的可比性，需强调身体成分指标作为诊断/替代终点与功能终点的互补性。
6.2 肌肉终点不可或缺
鉴于骨骼肌是恶病质的核心靶器官，肌肉力量或总体活动水平等功能终点优于单纯体重增长。阿拉莫林III期试验因未改善握力这一共同主要终点被EMA拒批，当前三项抗GDF15抗体II/III期试验的主要终点均未纳入功能指标，ponsegromab的III期试验共同主要终点仅为12周体重变化与FAACT厌食症状量表评分。若新型药物仅实现与奥氮平、醋酸甲地孕酮相当的体重增长而无额外功能获益，难以在卫生技术评估中证明其相对于现有方案的优效性。因此肌肉特异性功能终点不仅是试验设计的优化方向，更是监管批准与证明临床获益的必要条件。
6.3 干预时机
在不可逆性肌肉蛋白耗竭前的恶病质前期进行干预，是更具机制合理性的治疗窗口。前瞻性队列研究显示胰腺癌、结直肠癌患者在确诊时已存在显著肌肉丢失，支持通过筛查触发早期干预。目前临床实践中恶病质前期的识别依赖6个月内非自主性体重下降<5%、饮食摄入减少及炎症标志物升高（如CRP>10 mg/L或IL-6升高），将常规CT骨骼肌指数评估整合入肿瘤分期流程是识别高风险患者的可行策略。既往研究多在恶病质已确立的阶段启动干预，重定位药物可凭借已知安全性在该窗口早期应用以延缓疾病进展，新型药物则更适合用于已确诊疾病，但需根据恶病质分期与生物标志物谱进行分层，而非仅依据确诊时间。目前仍缺乏可识别CAC高风险患者的筛查生物标志物，而生存期有限且肿瘤负荷高的患者中逆转晚期肌肉消耗难度极大，凸显了预防性策略的价值。
6.4 研究周期
恶病质患者预期生存期有限，需较短随访周期以捕捉有意义的临床获益，但长期研究对于评估食欲刺激效应的持久性或长期结局仍不可替代。高失访率是姑息治疗领域延长试验的主要障碍，疾病进展、患者退出及治疗并发症常破坏数据完整性。合理的周期设置需区分终点类别的时间动力学特征：食欲相关PROs等主观终点反应迅速，适合4-8周的短周期设计；而LBM变化、握力、6分钟步行距离等客观终点需要12周及以上的暴露时间才能检测到具有临床意义的差异，试验设计应预先明确各终点的预期轨迹并据此计算样本量。
6.5 对照组的重要性
目前尚无药物获得FDA或EMA批准用于治疗癌症恶病质厌食，ASCO指南推荐奥氮平作为可选方案，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）认为糖皮质激素或孕激素类“可考虑”用于改善食欲，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南则将糖皮质激素列为可选，排除孕激素类且不推荐任何药物治疗。鉴于缺乏公认的药理学标准治疗，研究建议未来试验的对照组应采用最佳支持治疗（Best Supportive Care, BSC），定义为包含个体化饮食指导、营养相关症状管理、结构化监督运动及心理社会支持的多模式组合，这一标准提高了疗效比较的门槛，也与多模式管理的证据基础一致。奥氮平虽短期可改善食欲与体重，但长期耐受性仍需关注，不良效应可能在脆弱肿瘤人群中随用药时间延长累积。
6.6 混杂因素：同步抗肿瘤治疗与疾病相关因素
同步进行的化疗、靶向治疗或免疫治疗会持续调节炎症等生物学参数，可能掩盖或抵消抗恶病质药物的效应，而部分新型药物（如抗GDF15抗体）可与免疫治疗产生协同效应。无论何种情况，均需充分关注抗肿瘤治疗类型作为偏倚来源的潜在影响，部分已上市重定位药物（如糖皮质激素、非甾体抗炎药）也可能与抗肿瘤治疗发生相互作用。需验证干预效应是否在肿瘤稳定或缓解的患者中更为显著，理想状态下抗恶病质药物应不受肿瘤进展状态影响，且效应需在不同肿瘤类型、疾病分期间的一致性得到验证。
6.7 预测性生物标志物：“识别合适的患者”
预测性生物标志物可从三方面推动试验设计现代化：一是富集最可能获益的人群，提高统计效能并减少样本量；二是提供靶点参与的药效学证据，支持试验的机制合理性；三是作为纳入标准减少患者异质性，这是既往恶病质试验失败的主要原因之一。炎症标志物尤其是CRP与IL-6是研究最充分的指标，常作为评估药物疗效的基准，而白蛋白等营养标志物目前不支持作为临床主要终点。血清GDF15是新兴的生物标志物，ponsegromab的II期试验中多数筛选患者存在GDF15水平升高，虽然基线水平未影响临床疗效，因此III期试验取消了该纳入限制，但监测GDF15仍有助于识别恶病质前期或高风险人群以开展预防干预。
7 患者异质性与多模式策略
患者异质性是恶病质试验的重要混杂挑战，入组患者在肿瘤类型、分期、全身炎症程度、基线营养状态及同步抗肿瘤治疗方面差异巨大，会稀释治疗效果或产生虚假亚组结果。未来试验应考虑按恶病质分期（前期vs已确立）、肿瘤类型及基线炎症标志物（如CRP或IL-6）进行分层随机化，并预先设定亚组分析方案。适应性试验设计允许按计划进行期中分析与样本量再估计，尤其适合此类异质人群。证据表明单一药物干预不足以实现有意义且持久的肌肉量或功能状态获益，成功的抗恶病质方案应将药物干预与抗阻运动、营养支持整合入结构化监督项目，试验设计应测试多模式联合方案而非单药对比安慰剂，以更真实地反映临床实践标准并最大化检测临床获益的概率。
8 结论
癌症恶病质药物研发已进入快速扩张阶段，多种新型药物进入临床测试。研究围绕试验设计的六个核心领域系统梳理了现存挑战，指出研发成功不仅依赖于化合物的生物学相关性，更需要严谨适配的试验设计以应对综合征的复杂性。已上市药物重定位与新型药物均具有临床价值，但试验设计亟需现代化升级。成功的抗恶病质方案很可能为多模式策略，将有效药物干预与营养支持、运动训练结合，依托可靠的生物标志物在早期阶段锁定目标人群。未来试验需以最佳支持治疗为对照，采用具有临床意义的复合终点开展验证。
