《The Journal of Nutrition》：Hesperidin as an Emerging Nutraceutical in Modern Health and Preventive Medicine: A Narrative Review
橙皮苷是一种存在于柑橘类水果中的生物活性黄酮类化合物，已成为一种极具潜力的膳食补充剂，具有多维度的健康益处，包括抗炎、抗氧化、心脏保护、神经保护及代谢调节作用。然而，该生物活性化合物仍面临口服生物利用度低、临床疗效存在个体差异以及标准化制剂有限等挑战。多年来，纳米技术在提高橙皮苷的吸收率及靶向递送方面取得了显著进展，从而增强了其治疗潜力，其中纳米包封和基于植物鞘磷脂的递送系统是近期的代表性成果。此外，新出现的证据表明，这种看似普通的膳食成分在连接肠-脑轴、塑造肠道菌群以及对抗慢性低度炎症、代谢性疾病和神经退行性疾病方面具有重要意义。尽管如此，仍需开展更多的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验以确定最佳给药剂量、长期安全性以及与其他生物活性化合物的协同效应。为增强橙皮苷的预防和治疗效力，未来的研究应聚焦于个体化营养策略、可持续来源以及功能性食品的创新性实际应用。本综述讨论了现有关于橙皮苷作用机制和健康益处的证据，并提出了未来的研究方向。
1. 引言
黄酮类化合物是一类广泛的植物次级代谢产物。在各类黄酮中，橙皮苷因其多样的生物医学活性被认为是极具前景的成员，包括抗氧化、抗炎、抗癌、抗病毒、抗糖尿病、心血管保护及神经调节功能。此外，橙皮苷通过增强健康和疾病状态下的皮肤功能来支持皮肤健康，这些特性使其成为食品、化妆品和制药领域的重要治疗剂。随着工业界对橙皮苷兴趣的增加，需要开发优化的提取工艺以最大化质量、纯度和产量。近期研究聚焦于开发生态友好且可持续的黄酮类化合物（含橙皮苷）提取方法，包括浸渍法、渗滤法、回流法和连续回流法等，其提取效率和提取物质量取决于溶剂类型、提取温度、提取时间和液固比。
在质量控制和标准化方面，准确定量（定性和定量）橙皮苷对药物和膳食补充剂产品至关重要。反相高效液相色谱（RP-HPLC）是检测柑橘汁和果皮中橙皮苷最常用的分析技术，主要采用紫外-可见（二极管阵列检测器或DAD）和质谱（MS）检测方法，以甲醇/乙腈/水为梯度洗脱条件。离子液体如乳酸二月桂基二甲基铵已被添加到RP-HPLC流动相中，以减少药物应用中的分析时间并改善峰形。此外，薄层色谱法、毛细管电泳法和电化学方法也可用于柑橘汁和果皮样品中橙皮苷的定量。
2. 文献检索策略
本研究纳入2011年至2026年的出版物。初步检索获得5124篇参考文献，剔除412篇重复文献后，4154篇不符合纳入标准。评估剩余970篇论文后，197篇完全符合要求，同时有意纳入了部分原始检索未出现的文章以加强和验证研究结果。检索在SCOPUS和PubMed两个数据库中进行，关键词包括“Hesperidin AND bioavailability OR Extraction OR Food OR Application”。纳入标准为涉及橙皮苷及其苷元、提取技术、多系统健康益处及其在食品与营养中的应用的研究；排除标准为非英文、非同行评审、未专门聚焦橙皮苷及非食品或营养应用的文章。
3. 橙皮苷的来源、化学特征与生物合成
橙皮苷及其结构衍生物是柑橘属水果的特征成分，包括柠檬、酸橙、甜橙、葡萄柚和橘子，其在柑橘中的浓度因品种、部位、气候和成熟度而异。最佳膳食来源包括柑橘果皮（尤其是橙、柠檬和佛手柑），因此食用全果、柑橘皮屑和特定提取物比加工果汁更有效。它还大量存在于调味茶、薄荷和蜜树茶中。
结构上，橙皮苷分子量为610.57 g/mol，骨架包含两个芳香环（A和B）和一个杂环吡喃环（C）。苷元在C5、C7和C3′位有三个酚羟基，C4′位被甲氧基化，鼠李糖基部分则提供额外的羟基。C2位的手性中心和饱和的C2–C3键使其具有黄烷酮的特征。B环中的邻苯二酚基团以及鼠李糖与苷元之间的O-糖苷键决定了其生物活性。此外，这些黄酮类化合物的抗氧化特性依赖于邻苯二酚基团及其在B环相对于C环的位置，以及B环中羟基的位置和数量。
黄酮类化合物根据结构细分为异黄酮、新黄酮、黄酮、黄酮醇、黄烷醇和黄烷酮。黄烷酮（又称二氢黄酮）是重要的黄酮类亚群，与黄酮和黄酮醇不同，其C环的C2和C3位置之间没有双键，包括橙皮苷、柚皮苷和柚皮素，主要存在于柑橘家族中。橙皮苷是关键生物活性黄烷酮，主要存在于橙子、柠檬、葡萄柚和橘子中，是公认的抗氧化剂、抗炎剂和血管保护化合物，仅存在于柑橘类水果的果皮和膜中。
橙皮苷通过乙酸-丙二酸途径生物合成，涉及三分子丙二酰辅酶A与对香豆酰辅酶A（苯丙烷途径产物）的结合，查尔酮合酶催化这一关键步骤生成柚皮素查尔酮，随后经查尔酮异构酶转化为柚皮素黄烷酮。黄烷酮3′-羟化酶在C环的C3位引入羟基将柚皮素转化为圣草酚，4′甲基转移酶通过将B环C4′位的羟基替换为甲氧基将圣草酚转化为橙皮素，黄烷酮-7-O-葡萄糖基转移酶在C7位对橙皮素进行糖基化形成橙皮素-7-O-葡萄糖苷，最后通过1,2-鼠李糖基转移酶在C2位的葡萄糖上添加L-鼠李糖转化为橙皮苷。
4. 橙皮苷的药理学特征
橙皮苷具有广泛的健康益处：其强效抗炎和抗氧化活性可抑制有害自由基，减少包括白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在内的促炎细胞因子，通过增加一氧化氮（NO）生成改善内皮功能，通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）降低血压，促进血管舒张，降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，从而预防动脉粥样硬化和心脏病变，维护心脏健康。一项荟萃分析显示，高血压患者和糖尿病患者每日补充500 mg橙皮苷超过6周可改善血管功能。此外，橙皮苷经肠道微生物群代谢为其苷元形式（橙皮素）后可穿透血脑屏障（BBB），发挥神经保护作用，通过减少神经炎症、抑制阿尔茨海默病（AD）中的β-淀粉样蛋白斑块形成以及凭借抗氧化能力促进认知功能。其同样具有显著的抗糖尿病作用，可增加胰岛素敏感性，激活腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）通路以增加葡萄糖摄取，并防止胰腺β细胞氧化损伤。
橙皮苷的生物利用度估计约为20%。由于其溶解度差，仅有少量游离分子释放到胃肠道的水环境中，导致穿透生物膜的量极少。橙皮苷经结肠微生物群转化为橙皮素后，通过跨细胞被动扩散和质子偶联主动转运被结肠细胞吸收；而肠上皮细胞可轻易摄取橙皮素和橙皮素-7-葡萄糖苷。橙皮苷生物利用度低的原因在于其芸香糖苷部分，但在缺乏鼠李糖或芸香糖苷的情况下其生物利用度会升高。与苷元不同，橙皮苷膜通透性低，主要通过细胞旁途径吸收，意味着胃肠道细胞间的连接可能阻碍其吸收。研究表明，橙皮素可通过血脑屏障，这是其神经保护潜力的关键因素。此外，橙皮素和橙皮素-7-葡萄糖苷的生物利用度高于橙皮苷，达到最大血浆浓度的时间（tmax）显著更早（0.6小时 vs. 7小时）。研究还发现，口服给药后，R-(+)-橙皮素的血浆浓度高于S-(-)-橙皮素（天然形式）。
尽管口服生物利用度约20%，但纳米制剂和酶转化工艺的进步正在增强其治疗递送效率。基于橙皮素的纳米制剂水溶性较橙皮素提高了21.5倍，大鼠体内口服吸收研究显示，橙皮素的最大血浆浓度（Cmax）从2.64 μg/mL显著升高至33.09 μg/mL。
4.1 氧化应激与炎症通路调控
橙皮苷具有强效的抗氧化应激和炎症保护作用，涉及多种分子通路，适用于慢性疾病治疗。它首先通过向氧和氮（如超氧阴离子O2·-、羟基自由基OH·和过氧亚硝酸盐ONOO-）提供氢原子清除自由基。橙皮苷还通过触发核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路增强机体天然抗氧化防御，该通路通过抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）促进Nrf2释放进入细胞核并与DNA中的抗氧化反应元件（AREs）结合，上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。橙皮苷还可帮助细胞恢复维生素E和C的水平，并抑制铁或铜引发的芬顿反应产生有害羟基自由基。
橙皮苷作为抗炎剂的角色复杂，主要通过影响关键信号通路实现：它阻止抑制剂κB（IκB）降解，从而防止核因子κB（NF-κB）易位至细胞核并表达炎症基因，抑制NF-κB可减少促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）、趋化因子和急性期蛋白的产生。橙皮苷通过减少线粒体活性氧（ROS）水平和抑制半胱天冬酶-1活化降低NLRP3炎症小体活性，从而减少IL-1β和IL-18的成熟和释放。在分子水平上，橙皮苷限制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的作用，减少炎症反应中前列腺素E2（PGE2）和NO的生成。该黄酮类化合物还协助调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括p38、JNK和ERK），这些通路参与炎症机制和细胞应激过程。
橙皮苷的抗氧化与抗炎活性具有协同效应：它通过消除应激抑制NF-κB和MAPK的活化，而其抗炎特性又减少了活化的免疫细胞源性自由基的生成，从而阻断氧化应激与慢性炎症之间的恶性循环。橙皮苷还通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和DNA甲基转移酶（DNMTs）发挥作用，这可能导致与氧化应激和炎症相关的基因表达改变。此外，由于磷脂层中含有多不饱和脂肪酸，它可维持健康的细胞膜，从而降低产生促炎物质丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）的可能性。通过这些机制，橙皮苷作用于氧化应激-炎症过程的不同位点，对抗多种疾病。
5. 橙皮苷的膳食益处
橙皮苷通常被认定为安全物质，建议剂量为250–1000 mg/d，不良反应极少，罕见情况下可能出现轻度腹部不适。其膳食益处涵盖人类健康的多个方面：通过清除自由基、增强机体防御酶以及结合某些有害金属，可预防癌症和神经退行性疾病。通过抑制NF-κB、NLRP3炎症小体通路以及COX-2和iNOS，可改善关节炎和心血管疾病症状。动物实验显示，100和300 mg/kg/d剂量可抑制Toll样受体4（TLR4）/IκBα/NF-κB通路，改善心血管系统炎症状况；25-100 mg/kg剂量可降低Bax/Bcl-2比值，上调Akt蛋白，减少细胞凋亡。
心血管健康方面，橙皮苷支持血管壁健康，降低血压，阻止动脉胆固醇积聚。代谢健康方面，它增加胰岛素敏感性，保护胰腺，并通过减少脂肪形成和增加产热帮助克服肥胖，临床试验显示每日两次500 mg剂量可通过降低血清葡萄糖、胰岛素、胆固醇、TNF-α和高敏C反应蛋白（hs-CRP）改善代谢状况。神经保护方面，通过减少β-淀粉样蛋白斑块预防阿尔茨海默病，通过改变血清素和多巴胺信号缓解抑郁。此外，橙皮苷通过增强自然杀伤（NK）细胞及抗菌抗病毒特性增强机体抗感染能力，并通过产生短链脂肪酸保护肠道屏障、增加肠道菌群数量，减轻肠道炎症和胃损伤，使其成为预防医学中的重要膳食补充剂。多项体内外研究证实其通过多种机制发挥多面健康益处，包括调节肺癌细胞增殖迁移、减轻川崎病冠状动脉损伤、促进脱髓鞘模型内源性髓鞘再生等。橙皮苷还可与现有食品添加剂联用，提高营养价值，降低应用浓度，减少过量摄入的潜在负面健康影响，例如与硝酸钠联用对食源性病原体具有协同抑制作用。
5.1 橙皮苷的心脏保护作用：作用机制
橙皮苷在心血管治疗中具有多重积极作用：通过降低LDL胆固醇和甘油三酯、增加高密度脂蛋白（HDL）的保护作用显著影响脂质代谢，并通过防止LDL氧化最小化泡沫细胞在动脉内的形成，延缓斑块形成。它还能通过增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的一氧化氮供应改善内皮功能，这对高血压中的内皮功能障碍尤为有益，其血管舒张作用可改善动脉内膜功能并软化动脉僵硬度，临床研究显示富含橙皮苷的食物可降低血压，效果类似某些处方疗法。通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），橙皮苷有助于降低血压，可能作为常规降压药物的天然替代选择，临床试验显示其可降低高血压患者收缩压和舒张压5%-10%，可能与增加NO生成和降低ACE活性有关。
橙皮苷通过控制血脂，减少动脉粥样硬化的影响，包括降低LDL氧化、防止脂肪斑块形成和抑制血管平滑肌细胞生长，限制动脉粥样硬化斑块积聚并稳定现有斑块，略微降低心脏问题风险。在心肌组织中，橙皮苷通过减少缺氧和复氧造成的损伤保护心脏，维持线粒体健康并防止细胞死亡，有效管理心肌梗死。
橙皮苷对心脏的积极影响涉及多种分子通路：其抗氧化作用有助于降低体内氧化应激的有害影响，既能处理ROS和活性氮（RNS），又能诱导体内SOD、CAT和GPx的活性增加，这种双重抗氧化作用通过保护脂质、蛋白质和DNA减少心血管组织中的动脉粥样硬化。该黄酮类化合物可与铁、铜等过渡金属形成复合物，增强抗氧化能力，螯合这些金属可抑制血管内皮中导致多种内皮疾病的自由基生成。除抗氧化外，橙皮苷在心脏健康中也具有关键的抗炎作用，可阻止多个炎症通路并抑制NF-κB活化，减少导致动脉炎症和斑块形成的TNF-α、IL-1、IL-6等促炎细胞因子，同时降低血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达及白细胞对血管壁的粘附，抑制基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）以防止斑块破裂和急性冠脉综合征。生活方式干预结合橙皮苷可通过阻断肝脏胆固醇生成、增强LDL受体活性和增加粪便胆汁酸排泄改善胆固醇谱（降低总胆固醇、LDL和甘油三酯，升高HDL）。
橙皮苷可阻断LDL颗粒氧化，防止动脉粥样硬化早期形成和泡沫细胞生成，还通过增加巨噬细胞上的ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）活性促进胆固醇被HDL颗粒从动脉中清除。在细胞层面，橙皮苷保护血管内皮细胞和心肌细胞免受氧化应激、炎症和缺血再灌注损伤，通过增加抗凋亡蛋白（如Bcl-2）和减少促凋亡分子（如Bax、半胱天冬酶3）调节细胞死亡机制，从而维持心脏细胞的功能和健康。在心肌缺血情况下，橙皮苷有助于缩小梗死区域，缓冲心脏功能，并减少心脏病发作后的心室重构。
其心脏保护作用还体现在抗血栓效应：通过多种机制抑制血小板活化和聚集，包括减少血栓素A2生成、血小板衍生生长因子（PDGF）释放和细胞内钙调节，降低血栓形成风险，维持正常凝血水平，预防动脉阻塞及相关问题如急性心肌梗死和缺血性卒中。橙皮苷还可调节纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和组织型纤溶酶原激活物（tPA），预防心脏病发作。纳米制剂、磷脂复合物和环糊精包合物等先进药物递送系统显著提高了橙皮苷的吸收、溶解度、稳定性和全身分布，为其在心血管疾病预防中的更有效利用铺平道路。
5.2 橙皮苷通过肠-脑轴调节代谢功能：机制解析
橙皮苷与肠道菌群的相互作用强烈影响其生物利用度、代谢及生物活性，形成一种介导肠道微生物群与化合物治疗效果的复杂双向关系。口服摄入的橙皮苷经肠道微生物酶（特别是拟杆菌属、双歧杆菌属和乳杆菌属分泌的β-葡萄糖苷酶和β-鼠李糖苷酶）大量生物转化，裂解橙皮苷上的糖基释放生物活性更高的苷元橙皮素，极大增加其吸收和全身生物利用度。这种微生物代谢进一步扩大了橙皮苷的恢复可能性，同时产生益生元样效应，优先刺激有益微生物菌株生长，抑制艰难梭菌和大肠杆菌等病原菌，进而促进更好的肠道屏障并减少肠道炎症。生成的橙皮素及其Ⅱ相代谢物（橙皮素葡萄糖醛酸和硫酸盐）可通过Nrf2和NF-κB级联等信号通路发挥全身作用，同时通过直接抗菌效应和间接影响肠道微环境调节肠道微生物生态。
此外，橙皮苷经微生物作用转化的代谢产物包括3-(3-羟基苯基)丙酸和马尿酸，这些是橙皮苷全身作用的关键介质，可激活芳烃受体（AhR）信号并刺激/调节胃肠道和全身组织的免疫反应。这些微生物代谢物通过阻断TLR4/NF-κB通路、下调促炎细胞因子表达以及促进紧密连接蛋白生成来增强肠道屏障保护，发挥橙皮苷的抗炎效应。
橙皮苷与肠道菌群的互补性形成了自我维持循环：补充剂促进有益微生物种群增长，进而增强化合物生物利用度及次级代谢产物生成，这种双向相互作用至关重要，可提高其治疗效果。摄入后，橙皮苷被特定微生物酶（如拟杆菌属的α-鼠李糖苷酶、双歧杆菌属的β-葡萄糖苷酶）分解为更易吸收的苷元橙皮素，这种肠道生物转化可使橙皮素的全身生物利用度较无菌盲肠扩散提高2-4倍。肠道菌群将橙皮素转化为重要的生物活性酚酸代谢物，主要是3-(3-羟基苯基)丙酸（3-HPPA）和马尿酸，这些微生物代谢物更易吸收且具有独立生物活性，例如3-HPPA是AhR的强激动剂，可调节免疫稳态和屏障功能。这种次级微生物代谢有效扩展了橙皮苷衍生的生物活性化合物药库。因此，橙皮素化合物、其Ⅱ相结合物及其微生物酚酸衍生物共同产生的协同全身效应（均由肠道菌群介导）是橙皮苷补充剂广泛治疗谱的基础。这种相互作用显著影响了橙皮苷对葡萄糖代谢的效应（通过微生物激活AMPK和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）通路）及其对改善内皮功能和脂质代谢的心血管效应。
在分子层面，橙皮苷代谢物通过作用于不同宿主受体发挥其抗炎、抗氧化和抗代谢活性，包括短链脂肪酸（SCFA）受体GPR41/GPR43、孕烷X受体（PXR）和雌激素受体β（ERβ），这些信号汇聚并控制重要生化过程，包括胰岛素敏感性（通过IRS-1/PI3K/Akt信号传导）、脂质稳态（通过肝X受体α（LXRα）/固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）轴）或细胞应激反应（通过Nrf2/ARE激活）。动物研究显示，橙皮苷可减少高脂果糖饮食诱导的代谢综合征大鼠的收缩压、血脂异常、空腹血糖和血清胰岛素，并恢复葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）蛋白表达、磷酸化胰岛素受体底物（p-IRS）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和心脏胰岛素信号通路，预防左心室功能和形态改变。
此外，橙皮苷可能通过调节肠道微生物组成影响代谢调节。微生物组成改变已知会影响γ-氨基丁酸、儿茶酚胺和血清素等神经活性分子的合成，这些分子参与肠道功能和全身代谢信号传导。动物研究发现，橙皮苷通过上调单胺类神经递质血清素和促动力肽激素（如胃动素、生长素释放肽、胆囊收缩素、P物质）并下调抑制性神经递质血管活性肠肽（VIP），经肠-脑轴促进肠道蠕动。另一项动物试验显示，橙皮苷通过肠-脑轴改善慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁，恢复被应激驱动的HPA轴过度激活和菌群失调抑制的血清素和脑源性神经营养因子（BDNF）水平，优于益生菌的效果，并阻断脂多糖/细胞因子渗漏通路（这是驱动抑郁行为的肠-脑信号级联的基础）。饮食成分诱导的微生物谱变化还与循环细胞因子和炎症介质的变化相关，可能影响脑调节的代谢通路。此外，微生物衍生代谢物可激活迷走传入通路，促进肠道与中枢神经系统之间的通讯，但直接将橙皮苷与这些机制联系的证据仍然有限。新证据表明，这些肠-脑信号网络可能部分介导橙皮苷的神经保护特性，并可能与神经退行性疾病和情绪障碍具体相关。
橙皮苷在微生物群调节中的未来应用尤其与慢性炎症疾病相关，这类疾病的治疗通常需要打破因肠道微生物失衡导致的全身层面未解决的炎症波。综合来看，橙皮苷对细菌介导的胆汁酸谱和法尼醇X受体（FXR）/TGR5信号在代谢紊乱中的影响，可能参与改善葡萄糖稳态和脂质调节，而在心血管疾病中，抗三甲胺N-氧化物（TMAO）生成可能是一种附加的心脏保护作用。这种相互作用的生理时间动态（急性后果围绕微生物对橙皮苷的发现，慢性效应包括长期影响微生物生态和宿主信号级联）凸显了需要短期和长期临床试验来理解橙皮苷补充引起的变化。
5.3 橙皮苷用于糖尿病：作用机制
胰腺β细胞产生胰岛素以调节葡萄糖平衡。葡萄糖通过转运蛋白进入β细胞，经历碳水化合物循环并最终通过氧化产生ATP。高水平的ATP决定钾离子通道的功能，葡萄糖代谢产生的ATP促进KATP通道关闭，导致膜去极化，Ca2+内流进入细胞，最终导致胰岛素分泌和合成。蛋白激酶A（PKA）通路在葡萄糖调节中起重要作用，通过调节和增强胰岛素分泌及基因表达，但不能替代ATP依赖的KATP通道活性控制。当β细胞长期无法维持持续需求时，糖尿病开始发生，可能导致β细胞应激、功能障碍和崩溃，引起血糖水平升高。橙皮苷具有良好的代谢益处，主要体现在葡萄糖代谢和胰岛素反应领域：通过激活AMPK和PPAR-γ，增加细胞葡萄糖吸收并减缓肝脏葡萄糖生成过程。
该化合物通过两种方式发挥作用：控制高血糖和胰岛素抵抗。保护胰腺β细胞使橙皮苷有助于维持正常胰岛素生成，促进老年健康代谢。橙皮苷通过刺激或抑制控制葡萄糖稳态或胰岛素分泌的异常因素应用于糖尿病治疗，通过PKA信号通路增强胰岛素分泌。研究还发现，橙皮苷可协助调节脂肪组织产生的某些激素释放，从而规范肥胖患者的内分泌活动。近期研究调查了橙皮素（尤其是与糖尿病相关炎症相比）的抗炎特性，在THP1巨噬细胞模拟糖尿病条件的细胞水平研究中，橙皮素在0-100 mM浓度范围内48小时内安全有效，不影响细胞活力，成功降低了高糖联合脂多糖（LPS）处理升高的促炎细胞因子。另一项研究调查了柚皮素和橙皮苷对高糖条件下胰腺β细胞（INS-1细胞系）的保护作用，100 μM橙皮苷治疗24小时后，剂量依赖性地减少组蛋白H3K18和H3K27的乙酰化，而过度葡萄糖暴露会显著增加胰腺β细胞的组蛋白乙酰化。
5.4 神经保护与认知增强
橙皮苷在神经系统疾病中具有重要作用。临床前研究表明，橙皮苷可到达脑组织，因其能有限穿过血脑屏障，与减少AD的两个重要标志物（β-淀粉样蛋白和tau蛋白纤维形成）相关。例如，转基因小鼠（APP/PS1）给予100 mg/kg橙皮苷10天，可减少皮层和海马中的淀粉样斑块密度并改善社会行为。此外，体外水平研究显示，橙皮苷甲基查尔酮抑制Aβ25-35诱导的N2a细胞毒性，减少氧化应激、线粒体功能障碍和半胱天冬酶-3活性，调节Bcl2/Bax表达，同时抑制Aβ寡聚体聚集和纤维形成。在另一项Aβ25-35诱导的SK-N-AS人神经母细胞瘤细胞模型中，橙皮苷处理降低了Aβ染色强度并减弱了Tau的免疫反应性，且橙皮苷处理的SK-N-AS细胞中α-突触核蛋白染色强度显著低于对照组。此外，橙皮苷增加BDNF的能力可增强神经可塑性和改善大脑功能。
研究表明，橙皮苷可能用于情绪调节，临床前研究显示其通过影响神经递质和应激反应具有抗抑郁和抗焦虑特性。通过影响多巴胺能、血清能和胆碱能系统，橙皮苷有助于治疗帕金森病（PD）、抑郁和认知障碍。该化合物通过促进BDNF生长增强大脑连接（突触可塑性），还可能通过调节肾上腺素、血清素和去甲肾上腺素等神经递质对PD产生神经保护作用。摄入橙皮苷可有效降低PD临床前模型中TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10等促炎细胞因子浓度，以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、COX-2和iNOS水平。多项研究探讨了橙皮素对Aβ诱导的神经变性和神经炎症的影响，结果显示橙皮素抑制Aβ诱导的氧化应激，最终减少活化的小胶质细胞数量，还减少NF-κB磷酸化以及炎症介质释放和小胶质细胞抑制，同时抑制TLR4和磷酸化NF-κB，进一步证明橙皮素对Aβ诱导的神经炎症的作用。
5.5 免疫调节与抗菌活性
橙皮苷影响免疫系统是其治疗作用的主要部分之一，通过促进NK细胞和巨噬细胞活性增强天然免疫力，同时防止不受控制的炎症（如自身免疫疾病和细胞因子风暴）。橙皮苷的双重作用（增强先天免疫和抑制过度炎症）有助于控制自身免疫疾病和严重感染，被认为是饮食的有益补充。这种免疫系统的平衡作用对病毒和自身免疫疾病至关重要：免疫功能受损的感染会降低白细胞水平并导致多器官并发症，而自身免疫疾病中免疫系统的失调会导致对感染的异常反应，进一步增加脆弱性。橙皮苷具有广谱抗菌（抗菌、抗病毒、抗真菌）作用，使其成为治疗金黄色葡萄球菌、流感和念珠菌等病原体引起的广泛感染的首选候选物。革兰阳性菌比革兰阴性菌对橙皮苷、橙皮素和橙皮苷葡萄糖苷的抗菌作用更敏感，其中橙皮素最有效，对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）为125 μg/mL，对蜡样芽孢杆菌为250 μg/mL，对大肠杆菌和铜绿假单胞菌为500 μg/mL。与橙皮苷相比，橙皮苷葡萄糖苷表现出相对更高的抗菌活性，橙皮素-7-O-葡萄糖苷对幽门螺杆菌的抗菌活性高于橙皮素，而橙皮素因水溶性差抑制作用较弱，橙皮苷及其衍生物的抗菌活性受糖基存在和测试细菌类型的影响。
5.6 胃肠道健康与菌群调节
橙皮苷有益于肠道，因其促进肠道菌群生长和增强肠道壁。橙皮苷还通过增加短链脂肪酸（如丁酸盐）生成有益于肠道，其抗炎特性可减少炎症性肠病相关的肿胀。橙皮苷可预防胃溃疡，缓解炎症性肠病，并影响肠道微生物类型。研究显示，橙皮素可减少溃疡性结肠炎（UC）模型中IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α和HMGB1水平，增强闭合蛋白（occludin）、闭锁小带蛋白-1（ZO-1）和黏蛋白-2的表达，改善DSS诱导的UC症状，并抑制受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）/混合谱系激酶域样蛋白（MLKL）坏死性凋亡信号通路。另一项研究显示，橙皮素降低脂质过氧化和TNF-α、IL-6水平，通过调节前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）抑制铁死亡，增加微生物多样性，减少有害菌变形菌门和γ-变形菌纲的丰度，恢复有益菌毛螺菌科和普雷沃氏菌科。
橙皮苷的益生元作用旨在通过抑制有害细菌和滋养有益细菌调节肠道菌群平衡，进而改善肠道屏障并防御炎症。橙皮苷增加短链脂肪酸生成，支持结肠健康。近期研究显示，橙皮苷还有助于保护骨骼、促进伤口愈合、提供一定的皮肤紫外线防护，并可能对哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）有价值。纳米颗粒和磷脂复合物等药物递送系统可帮助解决橙皮苷的药代动力学障碍，如低水溶性和中等生物利用度。
5.7 橙皮苷作为癌症预防中肠-脑轴的调节剂：机制探讨
肠-脑轴在癌症预防中的作用正通过神经炎症减少的临床前数据变得清晰，这反过来又与各种神经系统恶性肿瘤和因免疫监视缺陷引起的外周肿瘤的发展有关。橙皮苷的肠道微生物代谢物（主要是橙皮素和其促进的SCFA，尤其是丁酸盐）通过肠-脑轴发挥作用，通过阻断组蛋白去乙酰化酶和信号GPR41/GPR43受体调节小胶质细胞状态，抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）生成，减少IL-6、IL-18和TNF-α的表达，从而发挥大脑抗炎和神经保护作用。橙皮苷的抗氧化活性可中和胃肠道和神经系统组织中的ROS和RNS，通过抑制DNA损伤和突变影响表观基因组修饰（致癌的关键启动子），而不影响血脑屏障（对抗神经毒性和甚至致癌剂的最重要防御机制）。黄酮类化合物在肠神经系统和中枢神经系统中激活Nrf2/ARE，增加细胞解毒系统（包括诱导SOD、CAT、GPx等抗氧化酶），可减少致癌物诱导的损伤并优化中枢神经系统功能，这可能证明是肿瘤免疫监视（一种主要的肠-脑通讯机制）迷走神经连接信号传导的关键。
橙皮苷的抗癌功能可能源于其在预防炎症相关癌症生长中的肠-脑连接作用，长期肠道炎症可导致局部结肠癌以及远处的脑、乳腺和前列腺癌。它可通过减少肠道高通透性和全身性内毒素血症，抑制模式识别受体及小胶质细胞或星形胶质细胞的活化，减少有利于肿瘤细胞生长的神经炎症微环境。同时，橙皮苷微生物代谢物可能通过抑制脱氧胆酸等致癌次级胆汁酸的生成来调节胆汁酸性质，也可能增强神经保护性胆汁酸谱，有利于大脑健康。黄酮类化合物增强肠道相关淋巴组织（GALT）活性的作用有助于提高全身肿瘤细胞的免疫监视状态，而增强脑驻留免疫细胞活性的作用可保护中枢神经系统中的抑瘤微环境。橙皮苷的多靶点生物活性包括：抗氧化通路（Nrf2/ARE、ROS清除）增加SOD、CAT、GPx，减少脂质过氧化；抗炎通路（NF-κB、NLRP3、COX-2/iNOS）减少TNF-α、IL-6、IL-1β和PGE2；代谢通路（AMPK、PPAR-γ、GLUT4）增加胰岛素敏感性，减少脂肪生成；肠-脑轴通路（菌群、SCFA、GPR41/43）增加双歧杆菌，减少神经炎症。
6. 橙皮苷的其他应用
6.1 膳食补充剂
由于对支持免疫系统补充剂的需求上升，橙皮苷在该领域的作用日益增大。COVID-19大流行期间，研究人员研究了柑橘生物黄酮橙皮苷抑制SARS-CoV-2进入和复制以及减轻严重炎症（细胞因子风暴）的潜力，使其与维生素C、维生素D和锌等微量营养素一起被纳入膳食补充剂配方，以增强免疫功能并提供辅助疗法预防或管理重症COVID-19。膳食补充剂产品通常将橙皮苷与氨基葡萄糖、软骨素或姜黄素联用，通过减少关节退行性变中的炎症调节剂活性，成为治疗骨关节炎和相关疾病的重要化合物。橙皮苷在膳食补充剂中的应用基于其多样化的药理活性，包括抗氧化、抗炎、心脏保护、神经保护、抗糖尿病和免疫调节作用。
橙皮苷常与维生素C或其他黄酮类化合物联用以增加健康益处，与磷脂酰丝氨酸或ω-3脂肪酸等其他改善记忆的促智剂结合可作为全面的脑部健康补充剂。对肠-脑轴认知水平的提高使橙皮苷成为同时维持肠道和大脑健康的膳食补充剂成分。由于其特性，橙皮苷基膳食补充剂被纳入血糖管理和减肥补充剂，用于糖尿病前期或2型糖尿病风险人群，与黄连素或肉桂提取物等其他天然化合物联用用于治疗糖尿病。
橙皮苷因其结合胶原蛋白和防止皮肤损伤的能力被用于许多皮肤健康膳食补充剂，通过改善弹性和防御早期衰老有益于皮肤，有助于皮肤水合、光滑和整体皮肤护理。得益于其益生元特性和对肠道屏障的帮助，橙皮苷现在常见于支持肠道菌群平衡和整体肠道健康的膳食补充剂中，与益生菌和其他肠道支持资源联用。用于肝脏健康的产品利用橙皮苷帮助解毒并保护肝组织免受毒性损害，提供抗氧化保护和支撑。
更好的递送系统使橙皮苷成为有效的膳食补充剂产品。但其水溶性低（约20 μg/mL）限制了生物利用度，脂质体、聚合物纳米颗粒或环糊精包合物等先进纳米制剂已证明可显著提高橙皮苷的溶解度，在水相中将其表观溶解度提高50至200倍以上（1-5 mg/mL），从而使橙皮苷在治疗中有效。药物和保健品中使用纳米乳液和脂质体改善了橙皮苷吸收和分布的困难，使其能够到达靶组织。研究表明，当橙皮苷与磷脂结合时，其生物利用度显著增加，这对优质膳食补充剂产品非常有益。微包封用于保护橙皮苷在肠道中不被破坏，确保其缓慢释放并提高其作为膳食补充剂的实用性。膳食补充剂公司正在开发新方法，以提供橙皮苷作为缓释片剂、泡腾片或强化橙皮苷的食品产品，允许消费者探索不同的递送方法。
欧洲食品安全局（EFSA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已研究和审查了许多与橙皮苷相关的健康声称。产品营销人员诉诸的结构/功能声称涉及橙皮苷的抗氧化、心脏健康等作用，但该声称不被视为药物样。由于橙皮苷已被专家接受为安全物质，它可以以适当剂量在全球范围内包含在膳食补充剂中销售。由于含橙皮苷产品的市场不断增长，如今公司关注确保产品标准化和橙皮苷的生物利用度。
消费者教育对橙皮苷的成功至关重要，因为消费者需要了解其益处和用法。公司经常升级含橙皮苷的产品，提供摄入时机指导，并建议随餐（如含脂肪餐）服用以提高生物利用度，因为橙皮苷水溶性低。
