《Clinical Pharmacology in Drug Development》：Comparison of ABBV-552 Safety and Pharmacokinetics in Healthy Asian and Western Adults
编辑推荐：
ABBV-552是一种突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）的正向调节剂，正在研究用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关的认知障碍。本研究为一项1期、多中心、开放标
ABBV-552是一种突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）的正向调节剂，正在研究用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关的认知障碍。本研究为一项1期、多中心、开放标签、平行队列研究（NCT05686980），旨在考察ABBV-552在健康成年日本及汉族中国受试者中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）、安全性及耐受性，并将其PK和安全性结果与此前在健康成年西方受试者中获得的资料进行比较。日本受试者（队列1，N = 10）接受了三个递增单次口服剂量（5、15和40 mg）的ABBV-552，各剂量间洗脱期为7天。汉族中国受试者（队列2，N = 7）接受了单次口服40 mg剂量的ABBV-552。在单次口服40 mg ABBV-552后，两队列的PK参数具有可比性。此外，个体ABBV-552浓度范围和平均24小时浓度-时间曲线与既往健康成年西方受试者的历史数据具有可比性。在这一小规模研究人群中，所有测试剂量的单次给药ABBV-552均耐受良好。报告的不良反应包括头晕（39%）、嗜睡（11%）和疲劳（11%）。与日本或汉族中国人群中此前考察的西方人群相比，单次给予ABBV-552后未观察到独特的安全性信号。
**一、研究背景与问题**
认知障碍是多种中枢神经系统疾病的核心症状，包括神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及其他类型痴呆。突触密度与认知功能密切相关，突触密度降低与认知测试表现较差相关。目前，针对痴呆相关疾病且能有效改善认知障碍的治疗选择仍然有限。
研究人员正在探索可改善认知功能受损的新机制。突触囊泡糖蛋白2（synaptic vesicle glycoprotein 2, SV2）是一种特异性表达于突触囊泡的硫酸角质素整合膜蛋白多糖，在所有脑区均有分布。SV2A通过与突触结合蛋白（synaptotagmin）相互作用，在调节钙触发囊泡融合和神经递质释放方面发挥重要作用。
ABBV-552是一种新型高亲和力SV2A正向调节剂（positive modulator），已在多种认知缺陷临床前动物模型中显示出促认知活性。该药因直接调节突触功能而被研究用于AD相关认知衰退的治疗。此前的一项首次人体（first-in-human, FIH）随机对照试验表明，ABBV-552在健康男性受试者中可实现剂量依赖性的SV2A脑占位，单次口服剂量高达80 mg可被良好耐受，未发生严重不良事件（serious adverse events, Saxes）或因不良事件导致的停药。FIH研究中最常见的治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）为轻度头晕、嗜睡过多和嗜睡。
ABBV-552主要通过肝脏代谢消除，尿液和粪便中回收的原形药物不足1%，主要经细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4, CYP3A4）氧化代谢，CYP2C19代谢贡献较小。不同种族人群在药物代谢相关基因多态性频率上存在差异，可导致PK和药物反应的变异。此外，饮食等外在因素也可能造成人群间观察到的变异性。由于ABBV-552并非P-糖蛋白（P-glycoprotein, (?text{P-gp}）)和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCΣP)等常见药物外排转运体的底物，因此预期不会因转运体介导的机制而产生影响吸收、系统暴露或中枢系统暴露的人群差异。然而，在新药开发过程中，考察不同种族人群间的药物暴露差异对于确保不同种族背景下的风险-获益平衡至关重要。
正是基于上述背景，研究人员开展了这项1期、多中心、开放标签、平行队列研究，评估ABBV-552在健康成年日本及汉族中国受试者中的PK、安全性和耐受性，并与既往健康成年西方受试者的研究结果进行比较。
**二、主要关键技术方法**
本研究在美国两个研究中心进行，血浆和尿液浓度检测会由单个生物分析实验室完成。研究纳入18例健康成年日本及汉族中国男性和女性受试者，分为两个队列：队列1为10例日本受试者，采用单序列三周期单次递增剂量设计（5、15、40 mg），洗脱期7天；队列2为8例汉族中国受试者，采用单周期单次给药设计（40 mg），两者均与6例健康西方成人单次口服40 mg的历史数据进行比较。纳入标准要求日本受试者为基于全部四位祖父母的一或二代日裔，汉族中国受试者为一代华裔且全部为中国血统父母，并要求维持各自典型的生活方式和饮食习惯。ABBV-552以口服片剂形式给药，空腹状态下服用。
药代动力学评估方面，在预设时间点采集血样和尿液样本，采用经验证的液-液萃取-液相色谱-串联质谱法测定ABBV-552浓度，定量下限（lower limit of quantitation, LL∞Q）为0.200 ng/mL。估计的PK参数包括：最大血浆浓度（maximum observed plasma concentration, C(max)）、达峰时间（time to C(max), T(max)）、终末相消除半衰期（terminal phase elimination half-life, t
1/2）、从零时至最后可测浓度的血浆浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve, AUC(t)）以及从零时至无穷远的AUC（AUC(inf)）。采用重复测量方差分析评价剂量比例性。
安全性评估包括不良事件报告、生命体征、体位性生命体征、12导联心电图变量和临床实验室值监测，同时采用哥伦比亚自杀严重程度评定量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale, ??e-SSRS）评估自杀意念和行为。
**三、研究结果**
**受试者人口学特征：** 共18例受试者入组，所有受试者纳入安全性分析，17例纳入PK分析。两队列的平均年龄（队列1：47.0岁，队列2：43.0岁）、平均体重指数（body mass index, BMI）（23.4、25.0 kg/m2）和男性比例（70%、75%）相似。
**药代动力学：** 在队列1（日本）中，ABBV-552的C(max)和AUC(inf)在5至40 mg剂量范围内呈剂量比例性，调和平均血浆t
1/2在各剂量间相似，范围为35.4至38.9小时，中位T(max)为1.5至1.8小时。队列2（汉族中国）单次40 mg给药后，中位T(max)为2.0小时，调和平均血浆t
1/2为57.7小时。两队列中ABBV-552以原形药物从尿液回收的均数百分比均较低（0 mean总清除率分别为0.058 L/h和0.041 ≠/h。
健康成年日本与汉族中国受试者的T(max)和C(max)值具有可比性。汉族中国受试者在40 mg剂量下的平均AUC值较日本受试者高约20%。剂量标准化后的C(max)和AUC(inf)在汉族中国、日本和西方三组间具有可比性。汉族中国组的调和平均半衰期较日本组高63%，但研究人员指出小样本量和汉族中国组内较高的个体间变异性可能是造成该观察结果的因素。各时间点的个体血浆浓度范围及给药后24小时内的平均浓度-时间曲线在队列1、队列2与西方成人历史数据间均相似。
**安全性：** 未在这些亚洲研究人群中识别出新的ABB-V-552相关安全性问题。汉族中国受试者（75%）与日本受试者（70%）报告至少一例TEAE的比例相似。无死亡、严重TEAE或导致治疗停药的不良事件。最常见的TEAE为头晕（38.9%）、嗜睡（11.1%）和疲劳（11.1%），与西方受试者相比未观察到独特的安全性信号。大多数TEAE为轻度且为一过性，在研究期间自行缓解。仅有两例Grade 2 TEAE（一例日本受试者的嗜睡和一例汉族中国受试者的丙氨酸氨基转移酶升高），均判定可能与研究药物相关且未经干预自行缓解。未观察到生命体征、体位性生命体征或心电图测量值的临床有意义变化，C-SSRS评估未报告阳性结果。
**四、讨论与结论**
研究人员在讨论部分指出，遗传多态性、饮食、体重和环境因素等均可能导致PK的个体间变异性，因此在药物开发过程中考察不同种族人群间的药物暴露差异对于确保最佳给药方案至关重要。本研究结果表明，ABBV-552在日本和汉族中国健康成人单次给药后安全且耐受良好，暴露量呈剂量比例性，整体PK参数在日本和汉族中国受试者间具有可比性。
关于汉族中国组观察到的AUC(inf)较日本组高约20%以及半衰期较长（57.7 vs 35.4小时）的现象，研究人员认为这可能归因于典型临床药理学描述性研究的小样本量特征，以及PK参数中观察到的中度变异性（与既往1期研究中15%-30%的个体间变异性一致）。剂量标准化后的C(max)和AUC(inf)显示出可比的结果，几何均值在40 mg剂量水平对于三个人群均在几何均值变异系数范围内重叠，且24小时血浆浓度谱相似，进一步支持了这些人群PK相似性的结论。
与西方人群历史数据的比较显示，单次40 mg给药后平均血浆浓度和PK参数值在三个种族人群中具有可比性。尽管亚洲人群特别是汉族中国组的平均AUC(t)和AUC(inf)值略高于西方人群，但不同组别的大多数个体PK谱存在重叠，提示个体间变异性和小样本量以及研究间比较是造成观察到的差异的主要原因。值得注意的是，一例汉族中国受试者在所有时间点均未检测到ABBV-552浓度，原因可能为受试者依从性问题。
在安全性方面，ABBV-552在日本和汉族中国健康成人中所有测试剂量下均具有可接受的安全性特征。最常见的AE为头晕、嗜睡和疲劳，所有AE均在研究结束前消退。汉族中国组中最常见的AE为头晕（6/8受试者，75%），均为Grade 1，在给药后数小时内自行缓解。研究局限性包括小规模健康受试者样本、短期观察，以及研究在美国进行可能无法完全反映全球肠道微生物群差异对PK的影响等。
**研究结论：** ABBV-552在健康成年日本和汉族中国受试者测试剂量（5-40 mg单次给药）下耐受性良好。未发生导致研究停药的TEAE，TEAE发生率和严重程度未显示出明确的剂量相关模式。在与西方人群的比较中，未识别出新的安全性信号，且未观察到ABBV-552 PK的明显种族差异。
