《Bone Marrow Transplantation》：A holistic prognostic model for leukemia-free survival after allogeneic transplantation in acute leukemia
编辑推荐：
异基因造血干细胞移植（allo-HCT)可治愈急性白血病，但复发和非复发死亡率限制了其成功率。现有模型侧重于单一预后领域，且并非设计用于预测白血病无生存率（LFS)——该结局最能反映allo-HCT的治愈意图。在这项大规模的allo-HCT后急性白血病（AL)
异基因造血干细胞移植（allo-HCT)可治愈急性白血病，但复发和非复发死亡率限制了其成功率。现有模型侧重于单一预后领域，且并非设计用于预测白血病无生存率（LFS)——该结局最能反映allo-HCT的治愈意图。在这项大规模的allo-HCT后急性白血病（AL)患者回顾性队列研究（N=24,317)中，研究人员将关键的移植前患者、疾病和治疗因素整合为一个实用的整体H评分，以预测allo-HCT后的LFS。各组成部分的权重来源于训练队列（N=19,029)中Cox回归的风险比（HR)。该模型在按地理区域划分的验证队列（N=4760)中进行了验证，结局采用Kaplan-Meier分析和多变量Cox模型进行评估。在总体队列（N=24,317)中，2年总生存率（OS)和LFS分别为64%和56%。H评分将患者分为四个风险组，2年LFS从低风险组的66.2%降至极高风险组的32.0%。H评分是LFS的最强独立预测因素（p<0.0001)，优于单个指数，并提供了更精细的风险分层。H评分也是OS、复发和非复发死亡率的独立预测因素。尽管个体预测有限，H评分有助于患者咨询，并为比较新的移植治疗方法提供了有用的基线。
**研究背景与意义**
异基因造血干细胞移植（allo-HCT)是治疗急性白血病（AL)的潜在根治性手段，但其治愈潜力受到非复发死亡率（NRM)和疾病复发（REL)风险的影响。移植结局受多种因素复杂交互作用的影响，包括患者相关变量（如年龄、体能状态、合并症)、疾病特征（如风险谱型、移植时缓解状态)、供者相关因素（如人类白细胞抗原配型)、医师主导的选择（如预处理方案及强度、细胞来源)以及衰弱和社会脆弱性等较难量化的因素。目前已开发出多种评分系统以标准化评估与患者、疾病及移植程序相关的复杂多维因素，如造血干细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI)、疾病风险指数（DRI)和移植预处理强度（TCI)评分等。
然而，上述每个模型均局限于特定预后领域，忽视其他相关变量，对个体化移植后生存预测的有限。尽管这些工具可作为临床判断的补充，辅助治疗决策，但临床需求是向患者提供最准确、最符合现实的治愈机会信息。基于此，研究人员利用欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT)登记处的大型当代数据集，评估了涵盖患者、疾病和治疗特异性因素的现成移植前评分是否可协同用于预测移植后结局，并将LFS指定为主要终点。该研究论文发表于《Bone Marrow Transplantation》，旨在为临床实践提供一种全面整合的预后工具。
**主要技术方法**
该研究采用回顾性队列设计，样本来源于EBMT登记处2015年至2021年间接受首次allo-HCT的急性髓系白血病（AML)或急性淋巴细胞白血病（ALL)成年患者（N=24,317)。通过地理区域划分将德国队列（n=4760)作为验证队列，其余为训练队列（n=19,029)。采用多变量Cox比例风险回归训练模型，基于风险比分配权重构建H评分，并通过Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox比例风险模型验证其预后价值。预测性能通过Harrell一致性指数（C-index)评估，内部验证采用1000次Bootstrap重抽样程序。
**研究结果**
**研究人群基线特征**
总体队列（N=24,317)的中位年龄为53.2岁，55.9%为男性，27%患者Karnofsky体能状态评分（KPS)<90%，24%患者HCT-CI评分≥3。71%患者在第一完全缓解期（CR1)接受移植，15.6%在第二或后续缓解期（≥CR2)，13.2%移植时为活动性疾病。中位随访2.4年，2年OS为64%，LFS为56%，累积REL发生率为29%，NRM为15%。AML与ALL患者存在显著差异，ALL患者更年轻且更可能接受全身照射（TBI)为基础的预处理方案。
**H评分的构建**
单因素分析显示HCT-CI、DRI和TCI评分均与移植后结局显著相关。多变量Cox回归分析确定年龄、KPS、HCT-CI、DRI和TCI为LFS的独立预测因素。根据风险比大小分配权重：HR 1.0-1.5计1分，>1.5-2.0计2分，>2.0计3分。具体计分规则为：年龄≤55岁、Karnofsky评分≥90、HCT-CI=0、低危DRI、TCI 4-6分计0分；年龄>55岁、HCT-CI≥1、中危DRI、TCI 1-3.5分计1分；Karnofsky评分<90和高危DRI各计2分；极高危DRI计3分。H评分范围为0-7分，经合并统计学无显著差异的相邻分值后，最终形成四个风险类别：低危（0-1分)、中危（2-3分)、高危（4-5分)和极高危（6-7分)。
**H评分对LFS的预测性能**
H评分将患者有效分层，训练队列中2年LFS从低危组的69.1%逐级降至极高危组的27.7%，验证队列中从66.2%降至32.0%。在包含H评分及其他已知预后协变量的风险调整Cox模型中，LFS随H评分风险组升高呈系统性、阶梯式显著下降。多变量分析显示H评分是训练队列和验证队列中LFS的最强独立预测因素（p<0.0001)。在验证队列中，低危与中间危险组的分离呈边缘性（HR 1.24；95% CI：1.00-1.55；p=0.054)，推测与验证样本量较小、低危组事件数较少以及不同地理区域验证队列的基线特征差异有关。
在预测LFS方面，H评分的C统计量为0.63（95% CI：0.61-0.65)，优于HCT-CI（0.53)和TAI评分（0.52)。DRI显示出与H评分可比的区分能力（0.68；95% CI：0.66-0.70)，但H评分在各相邻风险组间提供了更均衡且更具临床意义的分层，组间LFS差异最高可达21%。
**次要结局**
H评分对OS、移植物抗宿主病（GVHD)无复发生存率（GRFS)、REL发生率和NRM均显示出强大的独立区分能力。在验证队列的多变量模型中，9/10位点错配无关供者（相较于同胞全合供者)和女性供者男性受者组合均与OS降低以及NRM增加显著相关。
**讨论与结论**
该研究基于近25,000例当代移植数据，H评分整合了患者状态（年龄、KPS、HCT-CI)、疾病特征（DRI)和程序特征（TCI)等所有主要领域的全面预后信息，为急性白血病allo-HCT提供了真实世界、最新的预后评估工具。总体队列的中位2年OS 64%和LFS 56%与其他登记处及单中心研究报告一致；15%的NRM累积发生率反映了现代移植实践的显著进步，较早期移植时代约25%的NRM明显改善。
H评分将患者分为四个风险组，2年LFS从低危组的68.4%阶梯式降至中间危险组58.6%、高危组48.2%和极高危组33.6%。在调整了供者类型、干细胞来源、巨细胞病毒（CMV)状态和女性供者男性受者错配等因素后，H评分不仅为LFS的高度显著预测因素（p<0.0001)，更是唯一的独立决定因素，表明其有效整合了关键预后信息，可作为独立的风险分层模型。
相比之下，单参数HCT-CI在该队列中未能有效分层生存，推测反映了医师对老年或体能较差患者个体化移植策略的改善。DRI虽显示出与H评分可比的LFS区分能力，凸显了移植时疾病状态作为移植失败关键决定因素的核心作用，但H评分提供了更平衡、更具临床意义的风险分层。
H评分的关键优势在于：基于近25,000例患者的大规模当代队列、整合了所有主要已建立的移植前预后评分、并在大型训练和验证数据集中证明了其有效性和稳健性。然而，H评分的区分能力有限（C统计量0.63)，提示其在个体化风险预测方面的亚优效用。更精准的个体化预后可能需通过整合生物标志物（如体细胞突变、微小残留病)、GVHD预防措施（如移植后环磷酰胺PTCY vs.钙调神经磷酸酶抑制剂CNI为基础的方案)、纳入难以量化的因素（如衰弱、社会脆弱性、认知障碍、肌肉减少症)以及应用机器学习技术实现。
需要强调的是，除固定的移植前因素影响LFS外，移植后诸多动态变化变量亦塑造结局，包括移植后维持治疗和复发预防策略（如供者淋巴细胞输注、靶向抑制剂)、支持护理质量、照护者支持及其他社会健康决定因素，以及不可预见的感染暴发等。因此，H评分应被解读为移植前基线预后工具，而非影响移植后结局所有因素的全面模型。
在临床实践中，H评分的最大价值可能在于支持医师在知情同意讨论中为患者及其家属提供最新、真实世界的个体治愈机会估计。此外，H评分有助于识别最不可能从allo-HCT获益的患者，从而指导替代治疗策略的考虑或临床试验入组。随着新治疗方法的不断演变，allo-HCT的风险-获益评估日益具有挑战性。该移植特异性H评分可为当代移植结局提供有价值的基线，作为评估新治疗方法疗效的参照标准。
