阿柏西普(Aflibercept, AFL)玻璃体内注射制剂的整合群体药代动力学(Population Pharmacokinetic, PopPK)分析

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Integrated Population Pharmacokinetic Analysis of Intravitreal Aflibercept Drug Products

　　

新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration, nAMD)与糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)可导致严重视力丧失。阿柏西普(Aflibercept, AFL) 2 mg制剂(AFL-2)作为抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)药物，在上述两疾病中已确立疗效与安全性。在关键临床试验中，采用区别于AFL-2处方、给予8 mg阿柏西普的高剂量制剂(AFL-HD)，在初始每月给药后每12或16周给药一次，其视力增益非劣于每8周给药一次的AFL-2（均经初始每月诱导期），且96周内注射次数更少、安全性相当。研究人员分析了来自16项临床试验（阿柏西普经玻璃体内、皮下或静脉给药）共2744例受试者的血浆游离及结合阿柏西普浓度，并进行群体药代动力学(PopPK)建模。采用半机理模型描述阿柏西普从眼内向全身的释放及其在血浆中的靶点介导消除(Target-Mediated Drug Disposition, TMDD)。所评估的协变量（体重、年龄、性别、白蛋白、疾病类型、种族、日本裔、肾功能及肝功能）仅引起全身暴露量的微小数值差异。校正年龄依赖性下降后，nAMD与DME患者的眼清除率(Ocular Clearance, QE；表征眼与中央室间游离阿柏西普的双向转运)相当。除剂量增加外，制剂改变本身导致AFL-HD相较于AFL-2的QE减慢39.4%，从而延长眼内空间暴露时间。模拟预测AFL-2在8周给药间隔末的玻璃体腔内游离阿柏西普中位浓度，在AFL-HD注射后通常于第14周达到；若两制剂QE相同则该时间仅为9～9.5周。

论文解读：阿柏西普玻璃体内注射制剂的整合群体药代动力学分析

该研究由Sébastien Bihorel, Joannellyn Chiu, Jason Chittenden, Kenneth C. Turner, Zhongqing Will He, John D. Davis, A. Thomas DiCioccio, Lutz O. Harnisch (Regeneron Pharmaceuticals Inc.) 及 Thomas Eissing, Joachim H?chel, Torsten Zimmermann (Bayer AG) 共同完成，发表于《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》。

研究背景与目的

新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)与糖尿病性黄斑 edema(DME)因VEGF信号过度激活致血管渗漏及黄斑积液，是主要致盲原因，标准治疗为玻璃体内(Intravitreal, IVT)注射抗VEGF药物如阿柏西普(Aflibercept, AFL)。已上市的AFL 2 mg制剂(AFL-2, 40 mg/mL, 50 μL)需每4～8周给药，频繁注射造成患者负担。为延长给药间隔，研发了8 mg高剂量新制剂(AFL-HD, 114.3 mg/mL, 70 μL)，关键试验(PULSAR, PHOTON)显示其每12或16周给药可获得非劣于AFL-2每8周给药的视力获益。然而既往IVT给药后AFL的药代动力学(PK)特征尤其是眼内清除过程表征不足。本研究旨在整合多试验血浆数据，建立半机理群体药代动力学(PopPK)模型量化AFL从眼内释放及影响眼清除率(Ocular Clearance, Q_E)的因素，比较AFL-2与AFL-HD的PK差异。

主要技术方法

研究人员整合16项临床试验（健康受试者n=76，nAMD n=1662，DME n=968，肿瘤n=38）数据，涵盖IVT(0.05～8 mg)、静脉(IV)及皮下(SC)给药，分析血浆游离及VEGF结合态(Adjusted Bound)阿柏西普浓度(n=31,326，ELISA法测定）。采用非线性混合效应模型(NONMEM 7.5)分四阶段建模：①用IV/SC数据拟合全身处置（两室模型、Michaelis-Menten型VEGF结合、非线性血小板摄取途径）；②引入眼房室及双向眼清除率(Q_E)描述IVT数据；③评估协变量（年龄、体重、疾病、制剂类型等）对Q_E及处置参数的影响（逐步向前入选α=0.01，向后剔除α=0.001）；④重估最大结合速率(V_max)。低于定量下限(BLQ)数据用Beal M3法处理，通过自举法(bootstrap)、预测校正视觉预测检查(pcVPC)验证模型，并做敏感性分析及虚拟人群(各5000例nAMD/DME)模拟不同给药方案下眼内浓度。

研究结果

3.1 Final Population PK Model（最终群体PK模型）

基于IV/SC与IVT数据建立的半机理模型含游离阿柏西普两室分布、VEGF靶点介导非线性结合(K_m, V_max)、假设的可饱和血小板摄取途径(K_max,p, K_m,p)、结合态阿柏西普一室消除(K₄₀)、SC吸收一阶过程(K_a)、两眼体积固定为4 mL、眼与中央室间双向转运(Q_E)。IVT生物利用度(F_IVT)估算为70.1%。典型Q_E：AFL-2为0.608 mL/day，AFL-HD为0.368 mL/day（较AFL-2慢39.4%，比例因子0.606），且Q_E随年龄增长而下降（幂指数-1.36）。nAMD与DME对Q_E无显著影响（p≈0.0216未达剔除标准α=0.001，差异归因年龄）。模型拟合优度诊断、pcVPC及密集PK子集验证均表明模型充分描述数据。

3.2 Sensitivity Analysis（敏感性分析）

将AFL-HD制剂效应替换为连续剂量依赖函数，目标函数值改善小于制剂特异效应(140 vs 151)，排除单纯剂量依赖；剔除AFL-HD数据后Q_E同AFL-2估计值；去除制剂效应则Q_E趋近两者均值；去除Q_E个体间变异(IIV)或剔除低信息量样本后制剂效应仍显著。证实Q_E降低是AFL-HD特有制剂属性而非剂量或模型收缩伪影。

3.3 Systemic Exposures in Subgroups of Interest（亚组全身暴露）

体重对全身暴露(AUC_week56-68, C_max,week8-12)影响最大（极端体重致游离AFL暴露±35%～52%），其余协变量（年龄、白蛋白、种族、轻度-重度肾功能不全等）引起<25%变化，肾功能不全相关微小升高可用伴随体重下降解释。首次IVT后8 mg vs 2 mg使游离AFL AUC_0-4wk升高约10.5倍（超剂量比例），结合态AFL近似剂量比例(~3.8倍)；三次负荷后血浆无进一步蓄积（维持期给药间隔≥8周时）。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究建立了首个整合IVT/IV/SC给药途径的AFL PopPK半机理模型，新增第二外周室更好拟合IV早期分布峰，VEGF结合置于中央室更适配SC数据，加入血小板摄取途径改善高浓度下游离AFL低估。Q_E随增龄下降与Faricimab报道一致，提示老化影响眼生理清除具跨药物重现性；nAMD与DME间Q_E无独立疾病效应。AFL-HD的Q_E较AFL-2慢39.4%归因于新制剂处方特性（非单纯剂量效应），致眼内游离AFL暴露延长——模拟显示AFL-2在8周间隔末的眼内中位浓度，AFL-HD需至注射后约14周才降至同等水平（若Q_E相同仅9～9.5周），这与PULSAR/PHOTON试验中AFL-HD可安全延长至q12w/q16w的临床耐久性相符。各协变量对全身暴露影响临床不显著，无需特殊人群剂量调整。

研究结论（翻译）

综上所述，本文报道的群体PK模型稳健表征了阿柏西普经IVT、IV及SC给药后的药代动力学，并估算AFL-HD给药后游离阿柏西普的典型眼清除率(Q_E)较AFL-2慢39.4%。该发现支持AFL-HD能够将nAMD与DME的给药间隔延长超过AFL-2允许的范围，有望减轻治疗负担。