伏诺拉生（Vonoprazan）儿科患者群体药代动力学（PopPK）模型的开发与应用

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Development and Use of a Population Pharmacokinetic Model for Characterizing the Pharmacokinetics of Vonoprazan in Pediatric Patients

　　

胃食管反流病（GERD）影响着约20%的儿童。虽然质子泵抑制剂（PPI）是标准治疗方法，但伏诺拉生在成人中能提供更快速、强效且持久的胃酸分泌抑制。尽管其药理特性良好，但伏诺拉生尚未获批用于儿科人群。研究人员旨在开发并迭代优化一个群体药代动力学（PopPK）模型，以指导伏诺拉生的儿科给药，表征其在儿童及青少年中的药代动力学（PK），并评估不同年龄组的药物暴露量。研究人员利用来自8项成人（18-54岁）研究、1项青少年（≥12至17岁）研究和1项儿童（≥6至<12岁）研究的数据，开发了一个双室线性药代动力学模型。该模型结合了通过三个转运室参数化的延迟吸收，由平均转运时间（MTT）参数化，同时估计了吸收速率常数和相对生物利用度。为了捕捉变异性，研究人员量化了清除率（CL）和中央室分布容积（Vc）的个体间差异，并考虑了相关性，同时应用了加和-比例混合误差模型来描述残差变异性。通过探究相关协变量效应，研究人员进一步优化了模型。随着儿科数据的加入，模型结构保持不变。最显著的参数偏移发生在年龄对吸收速率的影响以及体重对中央室分布容积（Vc）的影响上。预测值与观察到的各年龄组伏诺拉生浓度高度吻合。基于模型的模拟显示，成人、青少年和儿童的稳态暴露量保持一致，模拟的儿科剂量与参考成人剂量相匹配。总之，最终的双室模型成功预测了伏诺拉生的药代动力学，并确认了6至17岁儿童和青少年的剂量选择。

本研究针对胃食管反流病（GERD）这一影响约20%儿童及青少年的常见疾病展开。目前临床主要采用质子泵抑制剂（PPI）进行治疗，但其抑酸效果存在个体差异且不稳定性较高。伏诺拉生（Vonoprazan）作为一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），在成人中展现出比传统PPI更快速、强效且持久的抑酸优势。然而，由于儿科临床试验面临伦理限制、样本量小以及生长发育带来的生理变化等挑战，伏诺拉生尚未在全球任何国家获批用于儿科人群。鉴于成人与儿科人群在GERD病理生理学及药物治疗反应上的相似性，监管机构支持通过成人数据向儿科进行疗效外推，并利用群体药代动力学（PopPK）建模来评估儿科剂量合理性。因此，研究人员旨在通过建立并迭代更新PopPK模型，填补伏诺拉生儿科用药的数据空白，为其剂量选择提供科学依据，从而支持该药物的儿科临床开发。

为实现上述目标，研究人员采用了基于非线性混合效应模型（NONMEM）的PopPK建模方法。数据来源于8项健康成人研究、1项青少年（12-17岁）GERD患者研究（NCT05343364）以及1项儿童（6-12岁）GERD患者研究（NCT06106022）。研究采用序贯建模策略：首先基于成人数据建立初始模型（Model 1），随后依次纳入青少年和儿童数据对模型进行更新（Model 2和Model 3）。在模型结构上，研究人员选择了带有延迟吸收的线性双室模型，吸收延迟通过三个转运室（由平均转运时间MTT参数化）来实现。协变量分析涵盖了剂量、时间、性别、体重和年龄等因素，其中连续协变量采用幂模型，分类协变量采用百分比变化模型。对于低于定量下限（BLQ）的数据，采用了M3方法进行处理。此外，为了预测婴幼儿（1个月至<6岁）的暴露量，研究人员在模型中引入了基于胎龄的器官成熟度因子（F_mat）。

研究结果

最终成人模型（Model 1）

研究人员构建的最终成人模型为一个包含延迟口服吸收的双室线性模型。吸收延迟通过三个转运室实现，参数化为平均转运时间（MTT），并从第三个延迟室以一级速率常数（k_a）吸收进入中央室。相对生物利用度（F_rel）被估计以解释吸收药量的相对差异。消除通过线性清除率（CL）表征，分布通过中央室（V_c）和外周室（V_p）分布容积及分布清除率（Q）表征。个体间变异性（BSV）估计了CL和V_c（含相关性）、MTT和k_a。残差变异性采用加和与比例混合误差模型。研究发现F_rel存在剂量效应，V_c存在体重效应，女性表现出较慢的k_a和较高的F_rel，年龄对k_a有影响（年轻人吸收较慢），且CL、V_c和k_a在第1天后存在时间依赖性变化。模型预测与观察浓度高度吻合。

青少年（12至17岁）

利用成人模型（Model 1）模拟青少年暴露量时，未发现年龄或体重依赖的清除率变化，模拟表明10 mg和20 mg剂量即可匹配成人目标暴露量，无需调整剂量。完成青少年研究（VPED-102）后的后验预测检查（PPC）显示，模型预测与观察数据无系统性偏差，模型结构保持不变。合并成人与青少年数据重新估算参数后得到Model 2，其预测性能依然良好。

儿童（6至<12岁）

利用成人及青少年模型（Model 2）模拟6至<12岁儿童暴露量，同样未发现年龄或体重依赖的清除率变化，确认10 mg和20 mg剂量可匹配成人暴露量。完成儿童研究（VPED-103）后的PPC显示预测与观察数据一致，模型未做结构性改变。合并所有数据得到Model 3。进一步探索年龄和体重对暴露量（AUC_ss,DN20）的影响发现，虽然观察到一些潜在趋势，但由于置信区间较宽且不确定性高，未将年龄或体重效应加入清除率的协变量模型中。

预测婴幼儿（1个月至<6岁）暴露量

鉴于器官成熟度可能影响暴露量，研究人员在Model 3基础上引入成熟度因子（F_mat）进行扩展。模拟结果显示，对于1岁至<6岁的受试者，10 mg和20 mg剂量的预测暴露量与成人相当或略高。而对于1个月至<1岁的婴儿，10 mg和20 mg剂量可能导致暴露量高于成人目标值，提示可能需要更低剂量。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究采用的迭代“学习并确认”方法是儿科药代动力学建模的最佳实践。与多种PPI在儿童中表现出更高的体重标准化清除率和较低的全身暴露量不同，伏诺拉生在6岁及以上人群中未显示出明显的年龄或体重相关的全身暴露差异。模拟表明，1岁至<6岁儿童使用固定剂量（10 mg和20 mg）可获得与成人相似的全身暴露量。对于1个月至<1岁婴儿，由于CYP酶等器官的成熟因素，建议使用较低剂量。这种基于模型的方法平衡了科学严谨性与伦理责任，减少了不必要的儿科临床试验风险。尽管本研究受限于儿科样本量较小以及部分稀疏采样设计，但它为未来的儿科药物开发提供了强有力的框架。

结论部分总结道，该双室模型成功表征了6至17岁受试者及成人的伏诺拉生药代动力学。迭代建模过程证实，青少年或儿童服用10 mg或20 mg伏诺拉生的暴露量与成人相当。将该PopPK模型扩展用于预测更年幼儿童及婴儿的PK特征是合乎逻辑的必要步骤，这为未来纳入1个月至<6岁患者的研究奠定了坚实基础，有助于全面表征伏诺拉生在不同年龄段的暴露特征。