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对多发性骨髓瘤（MM）发病机制所依赖分子机制的全面理解，对于开发能够克服疾病异质性和治疗后复发的治疗策略至关重要。本综述聚焦于转录因子（TFs），其作为基因表达的关键调控因子，在正常造血过程和多发性骨髓瘤生物学中发挥核心作用。首先，研究人员讨论了转录因子在线淋
对多发性骨髓瘤（MM）发病机制所依赖分子机制的全面理解，对于开发能够克服疾病异质性和治疗后复发的治疗策略至关重要。本综述聚焦于转录因子（TFs），其作为基因表达的关键调控因子，在正常造血过程和多发性骨髓瘤生物学中发挥核心作用。首先，研究人员讨论了转录因子在线淋巴系谱承诺以及终末B细胞向浆细胞分化过程中的生理功能。该部分为理解关键转录因子，如IRF4和PRDM1，在MM发生中的贡献提供了依据。随后，研究人员考察了MM中转录因子的调控机制，探讨其失调如何参与疾病发病过程。文章总结了主要转录因子家族的作用，既强调了对MM发病至关重要、已被充分证实的转录因子，也概述了具有潜在临床意义的新兴转录因子。除功能性作用外，若干转录因子还显示出作为患者分层和风险评估生物标志物的前景。最后，文章讨论了近期挑战转录因子“不可成药（undruggable）”传统认知的进展，包括负载siRNA的脂质纳米颗粒和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），这些策略为治疗性调控转录因子活性提供了新的机会。上述方法有望推动新型干预手段的开发，以改善MM患者的临床结局和生活质量。总体而言，本综述整合了MM中转录因子功能的生理学与病理学认识，并强调其作为生物标志物及精准医学可操作性靶点的潜力。
INTRODUCTION
本文围绕多发性骨髓瘤（MM）中的转录因子（TFs）异常展开综述。文章首先指出，MM是第二常见的血液系统肿瘤，其特征为克隆性浆细胞（PC）在骨髓（BM）中异常增殖，并常由意义未明单克隆丙种球蛋白血症和冒烟型多发性骨髓瘤等无症状前驱状态演进而来。尽管蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）、单克隆抗体及细胞治疗显著改善了治疗格局，但MM仍难以治愈，关键原因在于其遗传、表观遗传及转录层面的高度异质性以及复发机制认识不足。作者据此提出，需要识别新的治疗靶点，并建立能够应对不完全缓解与频繁复发的新策略。文章进一步强调，转录失调是肿瘤发生的重要标志，异常TF活性可重塑基因表达程序，驱动失控增殖、存活和治疗耐受；在MM中，除IRF4和MYC等经典主调控因子外，越来越多TF被证实参与维持骨髓瘤细胞生存与耐药，因此TF已成为该病研究与干预的重要方向。
Transcription factors and the regulation of gene expression
本节系统概述了TF调控基因转录的基本机制。作者指出，基因转录由大型多蛋白复合体精细协调，包括核小体重塑因子、组蛋白或DNA修饰酶，而TF通常作为共激活因子或共抑制因子参与其中。TF具有DNA结合域，可识别并结合特异性转录因子结合位点（TFBSs），这些位点主要分布于启动子和增强子等调控元件，从而促进转录装置在特定基因座装配。文章特别强调超级增强子（SE）的重要性：其由多个紧密聚集的增强子组成，富集更高水平的转录共激活因子和TFBS，能够显著增强相关基因转录，在浆细胞中典型例子为免疫球蛋白重链（IGH）位点。作者进一步指出，SE不仅参与生理性细胞类型特异基因表达，在肿瘤中也可因遗传或表观遗传异常被重编程，异常激活如MYC等癌基因。
本节还总结了TF在染色质开放性、转录激活/抑制以及信号通路整合中的作用。多数TF偏好结合已开放的染色质区域，并通过招募染色质修饰酶促进或抑制靶基因转录。TF活性还受多种信号通路调节，包括转录、翻译及翻译后修饰（PTMs）层面，这些机制可影响其丰度、定位和功能状态，而不改变DNA结合特异性。文中以JAK激酶介导STAT磷酸化并促其核转位，以及PI3K–AKT通路磷酸化FOXO并促其核外排为例，说明不同信号对TF活性具有方向相反的调控作用。
此外，作者讨论了先锋转录因子（pioneer transcription factors）的特殊属性。与多数TF不同，先锋TF可在致密异染色质中识别相应DNA基序并启动染色质开放，其结合受表观基因组状态特别是组蛋白修饰影响，并可招募染色质重塑复合体以促进核小体移除，为后续非先锋TF结合创造条件。文章进一步指出，TF之间常以协同方式形成动态调控复合体，通过在启动子、增强子或SE相邻位点协同占据，增强DNA结合特异性和转录精确性。这种组合式结合是细胞类型特异转录程序的重要特征，对B细胞分化尤其关键。
Transcription factors in B-cell development
本节重点回顾TF在B细胞发育及浆细胞分化中的生理作用，以说明其与MM发病联系的基础。作者指出，TF网络按时序和谱系特异方式协调B细胞命运决定、免疫球蛋白（Ig）基因重排及终末分化，从而保证快速增殖和DNA修复过程中不发生造血异常。造血干细胞（HSCs）首先分化为共同淋巴祖细胞（CLPs），后者在骨髓内进一步生成B系细胞。Pro-B细胞启动IGH重排，随后进入Pre-B阶段并完成轻链重组，形成成熟初始B细胞（NBCs）；之后迁移至淋巴结，在生发中心经历体细胞高频突变和类别转换重组，最终生成记忆B细胞或分泌抗体的浆细胞。
在这一过程中，PU.1、CEBPA和IKZF1参与早期造血谱系决定，其中PU.1和CEBPA高表达有利于髓系基因程序，而PU.1活性降低则有利于B细胞分化；IKZF1持续表达并调控淋巴系基因程序及V(D)J重组。E2A既维持HSC池，又激活IL7R、EBF1和PAX5等关键淋巴系基因。由骨髓间充质前体产生的IL-7通过JAK/STAT信号促进CLP存活并诱导EBF1表达；EBF1抑制非B系基因并激活维持B细胞身份的主调控因子PAX5，后者控制Ig基因重组及CD19、IRF4等B细胞特异基因表达。IRF4则调控淋巴细胞增殖，并与IRF8、FOXO1共同协调Ig轻链重组及浆细胞分化，通过抑制BCL6而启动BLIMP1–XBP1轴，支持抗体分泌功能。文中还提到，MYC表达降低有助于长寿命浆细胞静息状态的建立和维持。作者据此指出，正是这些维持正常B细胞成熟和浆细胞身份的关键TF，一旦失调，即可能推动病理性浆细胞转化并促进MM形成。
Deregulation mechanisms of transcription factors in MM
本节归纳了MM中TF表达与活性异常的主要机制，包括遗传、表观遗传及其他调控层面。首先，在遗传机制方面，最常见的是涉及IGH位点的染色体易位。由于IGH相关SE具有强转录驱动能力，当其与伴侣基因并置时，可导致后者病理性高表达。文中列举了MAF、MAFB、MYC和IRF4等典型例子，说明这些TF可因t(14;16)、t(14;20)、MYC重排或t(6;14)而上调。除此之外，染色体扩增和缺失也能改变TF剂量，例如1q增益可导致BCL9和PBX1上调，13q缺失或RB1双等位失活可影响RB1/E2F1轴，17p缺失或TP53突变则导致p53下调或缺失。局灶性拷贝数改变和热点突变同样能影响关键TF及其调控区。
在表观遗传层面，作者强调MM存在显著的染色质可及性重塑和增强子重编程。组蛋白去甲基化酶KDM3A/B、KDM6A以及组蛋白甲基转移酶EHMT2、EHMT1和DOTL1可通过改变组蛋白标记，促进KLF2、PRDM1、IRF4和MYC等TF高表达。MM中还可出现新的活化增强子和SE，从而增加IRF4、MYC等关键TF的转录输出；同时，某些TF如IRF2、FLI1可结合健康浆细胞中不存在的de novo活化染色质区域，参与异常转录程序建立。DNA甲基化异常也是重要机制，尤其高甲基化可阻碍TF与TFBS结合，影响BCL11A、BATF、EBF1和PAX5等因子的正常功能。
此外，文章提到若干尚待深入研究的额外调控层，包括融合转录本、可变启动子使用及非编码RNA调控。例如FOSB可作为融合转录本伙伴，ARID5B可能受可变启动子调节；miR-125b-5p可下调IRF4，进而影响BLIMP1和MYC表达；lnc-17-92可促进MYC–WDR82复合体形成；lncRNA H19则与NF-κB信号激活相关。总体而言，本节强调MM中TF失调并非单一来源，而是由多层级分子扰动共同驱动。
The relevance of transcription factors in MM
本节是全文主体，系统梳理了与MM生物学最相关的TF及其家族。作者首先指出，MM中的TF既包括经典致癌驱动因子，也包括谱系特异性存活依赖因子。MYC、IRF4、IKZF1/3和KLF2构成维持恶性浆细胞表型的核心调控回路，它们通过相互促进表达和活性形成正反馈网络，建立所谓“骨髓瘤依赖”。MYC调控细胞生长、DNA复制、代谢和免疫微环境，是MM常见上调的致癌TF；IRF4不仅调控MYC，还控制代谢、细胞周期和凋亡相关基因，对各分子亚型MM细胞均不可或缺。IKZF1和IKZF3位于IRF4、MYC上游，其抑制可导致细胞死亡，且IMiDs介导其下调与免疫逃逸相关膜分子表达变化相关。KLF2与IRF4形成正反馈环，并参与骨髓归巢及EGFL7–ITGB3通路介导的微环境互作和耐药。IRF家族中，IRF5敲低可致细胞死亡，IRF2则被CRISPR/Cas9筛选鉴定为新的MM依赖因子，其抑制可诱导程序性坏死并削弱迁移能力，其靶基因在MGUS和SMM阶段即已异常。
随后，文章讨论AP-1复合体及相关因子。MAF是MM中异常表达的重要TF，可激活CCND2等细胞周期基因，促进侵袭、转移及骨髓基质黏附；其还可通过ARK5、整合素β7及先锋TF活性促进恶性表型，并与蛋白酶体抑制剂耐药相关。相对地，JUN在恶性浆细胞中低表达，其上调与细胞死亡、EGR-1调控、生存素下调及TP53激活相关；而JUND、JUNB则更偏向促进增殖、耐药、血管生成及微环境适应。FOS/FOSB被认为是MM存活相关基因，FOS还可与IKZF1/3共占据关键调控区，影响IRF4和SLAMF7表达，并与来那度胺耐药相关。ATF4、BATF及其相关因子则参与MM依赖基因表达及IMiDs、EP300抑制剂耐药。
在浆细胞身份维持方面，PRDM1（BLIMP1）作为转录抑制因子，可沉默B细胞程序并维持浆细胞特征；其敲低导致MCL1下降、BIM上升并触发细胞死亡。XBP1则是应对内质网（ER）应激的关键TF，对高免疫球蛋白合成负荷下的MM细胞生存至关重要。
文章还总结了多个其他TF家族。MEF2A在MM中上调，涉及增殖、凋亡、细胞周期、迁移和VEGF相关促血管生成；MEF2D被CRISPR筛选提示为潜在新治疗靶点。FOX家族中，FOXK2调控糖酵解酶表达并促进增殖，FOXK1/2对细胞活性重要；FOXO4、FOXP1和FOXP2在MM或MGUS中异常表达；FOXM1与Rb–E2F轴协同，和复发、进展相关，且可受PBX1调控。ETS家族中，FLI1与IRF4共结合增强子和SE，包括IRF4、PRDM1位点，并调控与SMILO相关的活化染色质区；ETV4则可在IKZF1被IMiDs耗竭后占据其结合位点，介导耐药。RUNX家族中，RUNX1/3通过与IKZF1/3直接相互作用防止其被IMiDs诱导降解；RUNX2则通过Akt/β-catenin/survivin轴促进存活和骨病。最后，p53缺失不仅影响DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡，也可诱导GFI1等致癌基因；GFI1作为转录抑制因子可沉默促凋亡基因、促进骨髓瘤细胞存活，并与骨破坏相关。整体上，本节揭示了MM中TF网络具有多层级、互作性和补偿性特征，是疾病维持与治疗脆弱性的核心基础。
Transcription factors as prognostic biomarkers in MM
本节讨论TF作为MM预后生物标志物的价值。作者指出，多种TF的异常表达或遗传改变与不同临床结局相关，可在传统细胞遗传学基础上进一步提升风险分层精度。部分TF在高危患者中表达升高，另一些则与无进展生存期和总生存期直接相关。文中提到，MYC易位与不良预后相关，MAF和MAFB高表达通常提示较差结局，活化型XBP1与较低总生存相关，IRF4易位提示疾病更晚期，而其突变则可能关联较好预后。IRF2和FLI1尤其具有代表性，其表达联合遗传改变可将患者进一步分为多个不同风险组。PBX1、FOXM1、ETV4和RUNX2也与高危特征、复发进展或耐药表型相关。作者据此认为，TF表达模式反映了MM的生物学异质性，将其纳入分子风险模型有望优于单纯基于细胞遗传学的分类方法。
From classic to cutting-edge: Targeting transcription factors in MM
本节总结MM中TF靶向治疗策略的发展。传统上，TF因缺乏适于小分子结合的结构界面而被视为“不可成药”，因此既往主要从依赖因子、染色质环境或蛋白稳定性等间接层面进行干预。文章将现有策略归纳为三类：其一，抑制TF功能所依赖的上游信号或辅助因子，例如MEK1/2抑制剂降低MAF表达，SMARCA2/4抑制影响IRF4转录程序，IRE1α抑制阻断XBP1剪接；其二，通过调节染色质可及性抑制TF表达，如溴结构域和超末端结构域蛋白抑制剂（BETi）下调IRF4、MYC和FLI1，CBP/EP300抑制剂削弱增强子功能，G-四链体稳定剂抑制MYC转录，以及HDAC1、EZH2和G9a抑制剂抑制IRF4轴；其三，调控泛素–蛋白酶体系统，如IMiDs通过Cereblon促IKZF1/3降解，MDM2抑制则稳定p53。
作者进一步强调，近年来更直接的TF靶向手段正在兴起。小分子方面，10058-F4可破坏MYC–MAX二聚化，7417可阻断PBX1与DNA结合并抑制PBX1–FOXM1轴。RNA治疗方面，反义寡核苷酸（ASOs）靶向IRF4已在临床前模型中抑制骨髓瘤再生；脂质纳米颗粒（LNPs）递送体系，特别是结合CD38抗体的定向LNP，可将Cas9 mRNA和sgRNA递送至恶性浆细胞，在体内有效敲低IRF4并诱导细胞崩解。作者认为，这些策略显著提升了TF靶向的特异性和可操作性。
New perspectives for TF degradation in MM
在未来方向方面，文章介绍了若干尚未广泛应用于MM、但具有前景的新型TF降解技术。以MYC为例，模拟其二聚化结构域的微肽OMO-103已在多种实体瘤中展现活性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）已被用于诱导FOXM1降解，证明TF可通过E3连接酶募集实现定向清除。更具探索性的技术还包括转录因子靶向嵌合体（TRAFTACs）、基于寡核苷酸的PROTACs、适配体和苏糖核酸（TNA）-DNA降解剂等，其通过DNA或RNA识别模块高选择性结合TF并促其降解。抑制性适配体（iAptamers）还可精确阻断如MYC–WDR5等关键蛋白–蛋白相互作用。作者认为，这些技术将显著扩展MM中TF靶向治疗的工具箱。
CONCLUSIONS AND FUTURE DIRECTIONS
结论部分指出，TF贯穿B细胞分化、浆细胞成熟及MM发生发展的全过程。遗传和表观遗传异常可打破正常转录调控程序，导致TF活性失衡，从而维持恶性浆细胞的存活、增殖、迁移和侵袭。与此同时，异常TF表达还与不良临床结局密切相关，并可改善患者风险分层。因此，TF兼具机制性驱动因子和临床生物标志物的双重价值。文章最后强调，随着RNA疗法、定向蛋白降解等新技术发展，TF正逐步从“不可成药”对象转变为可干预靶点。未来需进一步解析TF调控网络，并推动下一代精准靶向策略向临床转化，以期改善MM患者的长期疾病控制和治疗结局。
