《International Journal of Cancer》：Asymptomatic Cardiotoxicity After High-Dose Anthracycline Treatment in Sarcoma Patients Assessed by Biomarkers and Echocardiography
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肉瘤的治疗方案包含高剂量蒽环类药物，其可导致心脏毒性。该研究旨在评估接受蒽环类药物治疗的肉瘤患者中，心脏生物标志物与超声心动图参数之间的相关性，以及对无症状心脏毒性的预测价值。研究人员采用注册数据开展了一项回顾性队列研究，纳入连续确诊的肉瘤患者。于蒽环类化疗开
肉瘤的治疗方案包含高剂量蒽环类药物，其可导致心脏毒性。该研究旨在评估接受蒽环类药物治疗的肉瘤患者中，心脏生物标志物与超声心动图参数之间的相关性，以及对无症状心脏毒性的预测价值。研究人员采用注册数据开展了一项回顾性队列研究，纳入连续确诊的肉瘤患者。于蒽环类化疗开始前（基线）、治疗结束后（短期随访）以及治疗终止后6至12个月（长期随访）分别进行超声心动图检查。主要终点为短期随访时无症状心脏毒性的发生情况。研究共纳入44例患者（女性占29.6%），中位年龄为28.9 [22.2–38.7]岁。基线左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）分别从58.4% ± 5.0%降至54.2% ± 9.3%（p = 0.013），以及从?19.1% ± 2.2%降至?17.2% ± 3.5%（短期随访时p = 0.002）。第1周期后，86.5%的患者N末端脑利钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP）≥125 ng/L，而基线时仅为3.9%（p < 0.001）；治疗完成后，65.5%的患者心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）≥14 ng/L，而基线时为11.5%（p = 0.003）。30例患者（68.2%）观察到无症状心脏毒性。中位随访时间为2.4 [1.5–2.9]年。第4周期后cTnT ≥ 14 ng/L与心脏毒性相关（HR: 3.75 [1.28–11.0], p = 0.016），第1周期后NT-proBNP每增加100单位与死亡风险增加相关（HR: 1.36 [1.004–1.85], p = 0.047）。经LVEF和GLS评估，接受高剂量蒽环类药物治疗的肉瘤患者发生心脏功能障碍的风险增加。cTnT和NT-proBNP水平在治疗期间显著升高，可作为改善高剂量蒽环类药物治疗患者风险分层的有价值的标志物。
该研究发表于《International Journal of Cancer》，聚焦于肉瘤患者接受高剂量蒽环类化疗后无症状心脏毒性的早期识别与风险分层问题。原发性骨肿瘤约占全部癌症诊断的1%以下，其中最常见者为骨肉瘤，其次为尤因肉瘤。当前标准治疗方案通常包括手术切除联合新辅助或辅助化疗，而蒽环类药物是核心组成部分。然而，蒽环类药物具有剂量依赖性心脏毒性副作用，可增加心脏功能障碍及死亡风险。尽管充血性心力衰竭的风险在治疗期间即已存在，但其随时间推移而持续增加，甚至在蒽环类治疗15年后仍可观察到，这可能与活性氧（reactive oxygen species, ROS）累积性DNA损伤所致的不可逆损害有关。因此，当前指南建议在蒽环类化疗前、期间及之后进行超声心动图监测心功能。研究表明，整体纵向应变和左心室射血分数可通过早期亚临床心脏功能障碍识别高风险的癌症幸存者。既往指南中，心脏毒性主要依据超声心动图定义，未纳入心脏生物标志物，且未明确区分严重程度分级；GLS未被纳入所有定义，且LVEF阈值较为宽松（50%–55%）。更新的欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）心脏肿瘤学指南扩展了该定义，纳入心脏生物标志物升高，并基于LVEF、GLS和心脏生物标志物定义了三个类别的无症状心脏毒性，同时建议考虑测量利钠肽（natriuretic peptides, NP）和心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）以实现心肌损伤及后续心脏毒性的早期检测。然而，在肉瘤这一高风险人群中，关于常规血清cTnT和NP测量及其与超声心动图参数变化、（无症状）心脏功能障碍关系的研究证据尚存在空白。据此，该研究旨在将当代ESC标准应用于成人肉瘤人群，评估cTnT和NT-proBNP在蒽环类治疗前及治疗期间与超声心动图参数的相关性，以及对无症状心脏毒性相关心脏功能障碍（cardiotoxicity-related cardiac dysfunction, CTRCD）的预测价值。
该研究为单中心回顾性队列研究，基于前瞻性肉瘤注册数据库，纳入2019年至2023年间就诊于莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）的骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、骨平滑肌肉瘤或骨未分化多形性肉瘤患者。纳入标准为接受蒽环类治疗且治疗前有超声心动图资料；排除标准为既往化疗史、化疗未完成或缺血性心脏病病史。主要技术方法包括：基于注册数据的回顾性队列研究设计；不同时机（基线、短期随访、长期随访）的超声心动图检查，采用3.5 MHz或M5S探头及Vivid 7、E9和E95系统采集图像，经Echopac V.240软件进行二维斑点追踪应变分析获取GLS参数，同时测量LVEDV、LVESV、LVEF、LAVi、E/e′、TAPSE、RV S′等常规参数；心脏生物标志物cTnT和NT-proBNP于基线及各化疗周期后检测，采用预设截断值（NT-proBNP ≥125 ng/L；cTnT性别中性≥14 ng/L或性别特异性女性≥9 ng/L、男性≥14 ng/L）；应用线性或广义线性混合效应模型进行重复测量数据分析，Cox比例风险回归分析评估生物标志物与终点事件的关联，统计软件采用STATA 17.0和R 4.3.1。
研究结果部分按照以下小标题呈现：
基线特征：共纳入44例患者，中位年龄28.9岁，女性占29.6%，主要为尤因肉瘤（50.0%）和骨肉瘤（38.6%），中位蒽环类药物剂量为375 [375–450] mg/m
2。合并心血管危险因素者较少。
超声心动图参数：基线与短期随访间隔7.3±2.1个月，与长期随访间隔1.34±0.41年。左心室功能方面，整体队列的LVEF从基线58.4% ± 5.0%显著降至短期随访的54.2% ± 9.3%（p = 0.013）及长期随访的52.2% ± 6.0%（p < 0.001）；GLS从?19.1% ± 2.2%降至短期随访的?17.2% ± 3.5%（p = 0.002）及长期随访的?17.1% ± 3.0%（p = 0.006）。LVEF < 50%的患者比例从基线4.6%升至短期随访16.7%及长期随访30.0%。6例患者（19.4%）LVEF下降≥10%。间隔e′速度显著下降（p = 0.010），侧壁e′速度亦显著降低（p = 0.0497）。右心室功能方面，RV应变、TAPSE及RV S′在各随访点间无显著变化。
心脏生物标志物：NT-proBNP方面，基线中位值为32.4 [17.1–66.1] ng/L，第1周期后显著升高至323.0 [180.5–686.2] ng/L（p < 0.001），并持续显著高于基线，但后续周期间无进一步显著升高。NT-proBNP ≥125 ng/L的患者比例从基线3.9%骤升至第1周期后86.5%（p = 0.029）。cTnT方面，基线中位值为6 [1–8] ng/L，治疗完成后显著升高至14 [10–20] ng/L（p = 0.006）；cTnT ≥14 ng/L（性别中性）的患者比例从基线11.5%升至治疗完成后65.5%（p = 0.004），且治疗完成后显著高于第1至4周期。
敏感性分析：采用完整病例分析的敏感性分析与主要混合效应模型结果基本一致，部分指标（如GLS > ?16%、RV应变）在完整病例分析中达到统计学显著性。
心脏毒性：中位随访2.4 [1.5–2.9]年，30例（68.2%）发生任何级别无症状心脏毒性，其中严重2例（6.7%）、中度3例（9.7%）、轻度25例（80.7%）。4例LVEF < 50%者中2例启动ACE抑制剂预防心力衰竭，2例因转移性疾病姑息治疗未用药。所有发生心脏毒性者NT-proBNP均升高，70%性别中性cTnT升高，76.7%性别特异性cTnT升高。发生心脏毒性者蒽环类药物剂量更高（p = 0.017）。成像定义的心脏毒性5例（11.4%）。随访期间7例（15.9%）死亡，均因肿瘤进展；2例（4.6%）诊断为临床心力衰竭。
生物标志物、超声心动图与终点的关联：单变量Cox回归显示，蒽环类药物剂量每增加75 mg/m
2（HR: 1.47, p = 0.033）及第4周期后cTnT ≥14 ng/L（HR: 2.86, p = 0.034）与心脏毒性相关。多变量校正后，第4周期后cTnT ≥14 ng/L仍与心脏毒性显著相关（HR: 3.75, p = 0.016）。治疗完成后cTnT与成像定义的心脏毒性显著相关（HR: 1.01, p = 0.044）。死亡风险方面，基线NT-proBNP每增加100单位（HR: 3.15, p = 0.031）、第1周期后NT-proBNP每增加100单位（HR: 1.33, p = 0.040）及基线NT-proBNP ≥125 ng/L（HR: 22.36, p = 0.028）与全因死亡相关；多变量校正后，第1周期后NT-proBNP每增加100单位仍与死亡风险增加显著相关（HR: 1.33, p = 0.046）。
讨论部分，研究人员指出该队列中经LVEF和GLS评估的左心室收缩功能在蒽环类化疗后显著下降，且在短期随访期间持续降低，这一下降主要发生在基线至治疗结束期间而非治疗终止后。68.2%的患者发生无症状心脏毒性，与既往文献一致。心脏生物标志物在化疗早期即显著升高：NT-proBNP在第1周期后急剧上升并持续高于基线，cTnT在治疗完成后显著升高且与心脏毒性相关。第4周期后升高的cTnT与无症状心脏毒性发展相关，第1周期后NT-proBNP与死亡风险增加相关。这些发现提示心脏生物标志物在改善风险分层中的潜在价值，但需大规模研究进一步验证。
关于临床意义，研究人员指出NT-proBNP升高可能受癌症相关炎症、肾功能及转移性疾病等多种因素影响，因此其作为心脏毒性独立预测标志物的价值受到质疑。尽管NT-proBNP与心脏毒性无显著关联，但基线及第1周期后NT-proBNP与全因死亡相关，不过由于死亡例数较少（n=7），效应量需谨慎解读。NT-proBNP在第1周期后显著升高并于后续周期趋于稳定，结合其他研究类似发现，建议于基线、第1周期后及治疗终止时测量NT-proBNP。cTnT的监测建议为基线及每两个周期测量，采用性别中性截断值评估心脏毒性风险可能更为适用。该队列中多数患者为无症状心脏毒性，仅2例（4.5%）发展为症状性心力衰竭，与既往文献一致，但无症状心脏毒性对临床心力衰竭的预后价值尚需进一步探索。左心室功能在治疗后6个月至1年间未进一步下降，若此前超声心动图无显著异常，12个月时复查的增量价值可能有限；但考虑到治疗结束前左心室收缩功能已显著下降，对于指南分类的高风险患者，在2至3个周期后增加超声心动图检查具有临床意义，仅于治疗终止时检查可能错失早期干预时机。
展望未来，当前心脏肿瘤学指南尚未报告NT-proBNP的性别特异性截断值，若未来更广泛地用于筛查，年龄和性别因素应纳入风险定义。该研究结果表明cTnT预测心脏毒性更为准确，而NT-proBNP作为更广泛的标志物可能与死亡相关，但两者的独特预测价值需在更大队列中进一步验证，以确定是否所有患者均需常规超声心动图检查，或生物标志物可用于识别需额外检查的高风险患者。未来研究应采用前瞻性设计、更长随访期、更频繁的超声心动图评估、更一致的生物标志物测量以及对无症状心脏毒性预防性治疗的详尽记录。
该研究存在若干局限性：回顾性单中心设计、样本量较小（n=44）、超声心动图和生物标志物测量次数不标准化；未进行事先样本量计算，研究具有探索性质；依据指南标准定义的CTRCD包含生物标志物升高作为组成部分，而生物标志物同时作为预测因子进行Cox回归分析，可能存在纳入偏倚，尽管研究同时采用成像定义CTRCD以减轻该问题；随访期相对较短，临床心力衰竭例数有限（n=2），无法建立与症状性CTRCD的关联；由于死亡例数有限，死亡率分析仅校正年龄，可能存在残余混杂；预防性心力衰竭治疗例数过少，无法评估药物对超声心动图参数和生物标志物的影响。
研究结论部分翻译如下：该研究中，接受高剂量蒽环类药物治疗的肉瘤患者经LVEF和GLS评估，左心室功能障碍风险增加。研究人员观察到频繁的生物标志物和超声心动图异常，并注意到与死亡的探索性关联。cTnT和NT-proBNP水平在第1周期蒽环类药物治疗后即显著升高并在治疗期间持续 elevated，突显了及时监测和诊断以进行亚临床心力衰竭预防性治疗的必要性。本研究尚不足以单独确定干预策略或指南监测方案的变更，因此需要未来研究评估心脏生物标志物在肉瘤患者中的独特预测价值，及其与超声心动图筛查的关系，以明确所有接受蒽环类治疗的肉瘤患者是否需要超声心动图检查。
