LASI-DAD队列中肾病与认知障碍的双重负担

《Kidney International Reports》：“Dual Burden of Kidney Disease and Cognitive Impairment in LASI-DAD-Cohort”

　　

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）与认知障碍正日益被认识到是老龄化社会中的重大公共卫生挑战，但二者在印度人群中的相互关系仍研究不足。研究人员利用印度老龄化纵向研究-痴呆诊断评估（Longitudinal Aging Study in India-Diagnostic Assessment of Dementia, LASI-DAD）队列的数据开展分析。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）分别采用基于血清肌酐、胱抑素C以及二者联合的CKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）方程计算。认知功能通过印地语精神状态检查量表（Hindi Mental State Examination, HMSE）及分领域认知测试进行评估。结果显示，采用CKD-EPI肌酐-胱抑素C联合公式（eGFRcr-cys）计算时，eGFR < 60 mL/min/1.73 m²的患病率为22.66%，这一数字在社区居民老年人中属于已报道的最高水平之一。降低的eGFR与HMSE评分及认知领域表现均无显著关联。与eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²者相比，eGFR < 60 mL/min/1.73 m²者的认知障碍风险相似。然而，肌酐/胱抑素C比值与认知表现呈正相关（ρ = 0.18，P值 < 0.001）。研究表明，LASI-DAD队列中eGFR与认知之间未发现显著关联。降低eGFR与认知障碍的高患病率可能归因于年龄、可改变危险因素及地区特异性差异，这凸显了在中低收入国家（Low and Middle Income Countries, LMICs）开展进一步纵向研究的必要性。

本研究发表于《Kidney International Reports》，旨在探讨印度社区老年人群中肾功能与认知功能之间的关联。研究背景源于全球痴呆疾病负担日益加重，2020年全球痴呆患病人数达5500万，其中60%生活于中低收入国家，印度60岁及以上人群痴呆患病率估计为7.4%，影响约880万人。根据《柳叶刀》痴呆预防、干预与护理常设委员会（2024）报告，多达45%的痴呆病例可通过干预可改变危险因素预防或延迟，因此早期识别痴呆及轻度认知障碍的危险因素至关重要。慢性肾脏病作为心血管疾病的重要危险因素，近年来被认为与认知障碍存在密切关联，但既往研究主要针对高加索人群。肾脏与大脑共享微血管结构，使其对血流动力学应激和系统性损伤均较为敏感。CKD相关心血管疾病可能是主要关联途径，但亦有研究指出尿毒症毒素可损害大脑单胺能系统、神经干细胞或类淋巴系统，肾功能不全导致的Aβ清除受损也可能增加认知障碍风险。然而，中低收入国家相关数据匮乏，印度虽为全球CKD负担最重的国家之一，但肾功能与认知衰退关联的研究极为有限，尤其在老年这一脆弱且快速增长的人群中尚未得到充分探索。

此外，肌酐水平与肌肉质量相关，胱抑素C水平与内脏脂肪相关。在老年人群中，肌酐/胱抑素C比值（即肌少症指数）可反映肌肉量减少和生理储备下降。该比值在东南亚人群中尤为重要，因其较高加索人群更易蓄积内脏脂肪。既往研究提示较低比值与较差的认知表现、较高的轻度认知障碍和阿尔茨海默病风险及死亡风险增加相关。LASI-DAD是印度首个全国代表性的认知老化与痴呆研究，研究人员利用该队列数据，旨在检验两个核心假设：一是探讨eGFR与印度老年人认知表现的关联；二是探索肌酐/胱抑素C比值作为该人群认知功能生物标志物的潜力。

研究采用的技术方法主要包括：样本来源于LASI-DAD第1波调查，该调查从LASI基线样本中抽取60岁及以上受访者，采用两阶段分层随机抽样方法，并对认知障碍高风险人群进行过度抽样，最终纳入4096名参与者的横断面数据进行分析。肾功能参数测定方面，血清肌酐采用Jaffe法在Architect ci8200平台上测定，血清胱抑素C采用聚苯乙烯增强免疫比浊法（PETIA）在BNProSpec上测定。eGFR分别采用三种CKD-EPI公式计算：2012年胱抑素C公式、2021年肌酐公式及2021年肌酐-胱抑素C联合公式。认知评估采用HMSE作为全球认知功能测量工具，该量表为迷你精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）的文化适应性改编版本，适用于印地语及低文化程度人群。认知障碍定义为HMSE ≤ 23分。分领域认知表现（定向力、执行功能、语言/流畅性、记忆及视空间领域）基于LASI-DAD认知测验因子结构计算汇总变量。协变量涵盖社会人口学变量（年龄、性别、受教育年限）及健康相关变量（肥胖、低密度脂蛋白水平、糖尿病状态、吸烟状态、饮酒状态、高血压、流行病学研究中心抑郁量表评分及既往心血管事件史）。统计分析方法包括：Kolmogorov-Smirnov正态性检验、多元回归分析（逻辑回归和线性回归，设置未调整模型、调整年龄和性别模型、进一步调整教育及共患病模型），以及Spearman相关分析评估肌酐/胱抑素C比值与HMSE及分领域认知评分的关联。限制性立方样条分析用于探讨eGFR与认知表现的非线性关系。

研究结果显示：

人群特征与eGFR分布：LASI-DAD第1波参与者中位年龄68岁，男性占46.12%，女性占53.88%。eGFRcr-cys < 60 mL/min/1.73 m²的患病率为22.66%，显著高于单独使用肌酐计算的9.02%（P值 < 0.001）。eGFRcr-cys存在显著的地区差异，阿萨姆邦中位eGFRcr-cys最高（81.3 mL/min/1.73 m²），查谟和克什米尔最低（67.2 mL/min/1.73 m²）。

肌酐/胱抑素C比值与认知指标的相关性：肌酐/胱抑素C比值与HMSE评分（ρ = 0.18，P值 < 0.001）及各分领域认知评分（定向力ρ = 0.21，执行功能ρ = 0.22，语言/流畅性ρ = 0.10，记忆ρ = 0.17，视空间ρ = 0.26，均P值 < 0.001）呈中度正相关。

逻辑回归分析：未调整模型中，eGFR < 60 mL/min/1.73 m²者认知障碍风险显著高于eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²者，但该关联在调整年龄和性别后（模型2）及进一步调整教育和共患病后（模型3）减弱且不再具有统计学意义。

线性回归分析：未调整模型中，三种eGFR指标均与HMSE及各领域认知评分显著相关，但调整年龄和性别后及进一步调整其他协变量后，上述关联均减弱至无统计学意义。仅在视空间领域，eGFRcr-cys在完全调整模型中仍保持显著（β = 0.018，95%置信区间0.003-0.032，P值 = 0.019），但研究人员指出这一孤立发现的临床意义有限。

限制性立方样条分析：eGFRcr与HMSE评分存在显著非线性关联（似然比统计量 = 13.47，P值 = 0.004），HMSE评分随eGFRcr升高至约80-90 mL/min/1.73 m²后呈下降趋势。eGFRcr-cys（P值 = 0.099）和eGFRcys（P值 = 0.107）呈现类似但未达显著水平的趋势。

讨论部分，研究人员首先指出本研究在印度全国背景下提供了肾功能与认知表现关联的重要见解。该队列中降低eGFR的患病率高于既往流行病学研究，且肾功能与认知表现无显著关联，但肌酐/胱抑素C比值与HMSE的正相关提示可能存在同时影响认知和肌肉量的潜在机制。

关键发现之一是提高eGFRcr-cys < 60 mL/min/1.73 m²的患病率显著高于既往报道。eGFRcys < 60 mL/min/1.73 m²的患病率达48.96%，远超既往研究的2.1%-16%。研究人员分析认为，既往印度研究使用单独肌酐计算导致eGFR被高估，这一现象与南亚人群eGFRcys较eGFRcr低超过15%的已知差异一致。该差异源于南亚人群特有的体成分和代谢表型：相似体重指数（Body Mass Index, BMI）水平下肌肉量更低、内脏脂肪更多。肌肉量减少导致血清肌酐降低从而使eGFRcr高估肾功能，而内脏脂肪增多和慢性低度炎症可使胱抑素C升高，导致eGFRcys降低。因此，eGFRcys明显偏低的个体可能代表一类eGFRcr无法捕捉的具有更高代谢和心血管脆弱性的亚群，这对南亚老化队列的肾脏功能障碍流行病学和风险分层具有重要启示。

LASI-DAD队列由于过度抽样认知障碍者而不同于一般老年人群，导致该队列共患病率较高，这可能解释了观察到的降低eGFR患病率较高。此外，胱抑素C和肌酐水平的未知人群特异性差异、较低肾单位储备、环境应激因素（如反复脱水、环境污染、非处方肾毒性药物如非甾体抗炎药及农药通过食物链传播）也可能导致该队列肾功能下降。数据还显示印度各地降低eGFR患病率存在地区差异，有待进一步研究。研究人员同时强调胱抑素C用于估算eGFR的优势：较少受肌肉量影响、对早期肾功能不全更敏感、能更好预测不良健康结局，联合使用肌酐和胱抑素C可获得最佳准确性。

关于eGFR与认知的-null关联，研究人员指出这是首个在印度大型社区老年队列中同时考察基于肌酐、胱抑素C及联合eGFR与认知表现关系的研究。降低的eGFRcys、eGFRcr和eGFRcr-cys均未显示认知障碍风险升高。非线性分析中仅eGFRcr模型达统计学意义，但eGFRcys和eGFRcr-cys模型未达显著，鉴于后两者更准确且较少受肌肉量和衰弱影响，该结果未能跨方程重复削弱了反映真实生物学关系的可信度。高eGFR水平时HMSE评分下降可能反映肾小球高滤过——内皮功能障碍的标志，可通过脑微血管损伤促进认知障碍。该-null结果与部分西方队列研究一致，如Grantham等在ADNI队列中发现轻度CKD与认知衰退无关联，而纳入更严重CKD的研究则报告认知效应。本队列仅约8%参与者eGFRcr-cys < 45，主要代表轻中度肾功能不全，因此观察到的-null关联可能仅适用于CKD谱系较低端，不能排除更严重病例中的效应。

研究人员进一步分析，社会经济和教育变量（如文盲和贫困）对印度老年人认知健康影响极大，这些因素可能掩盖或压倒肾功能对认知的 modest 效应。此外，共病谱差异（如糖尿病、高血压、营养不良率）、肾功能障碍病因差异、环境因素（污染物、感染）或遗传因素也可能改变肾脏-脑关联。西方队列结果可能不直接适用于印度老年人，未来跨文化比较或中低收入国家汇总数据将有价值检验该假设。

肌酐/胱抑素C比值与HMSE及分领域认知评分的正相关与现有研究一致，提示营养状态、肌肉量和肌少症是认知表现的关键决定因素。但该关系可能为双向，既可能反映共同潜在的病理过程，也可能是认知下降导致活动减少继发肌少症，有待进一步机制研究。

研究局限性包括：缺乏重复eGFR测量无法确定肾病慢性；36.4%eGFR数据缺失可能导致选择偏倚；过度抽样认知障碍者使该人群不同于一般人群；横断面设计无法推断因果关系；18个邦和联邦属地中部分州样本量小且若干州未被代表；缺乏水合状态、用药史、痴呆和肾病家族史及遗传因素等数据。

研究结论翻译如下：该队列中肾功能不全与认知障碍呈-null关联。鉴于降低eGFR的高患病率及众多痴呆危险因素，印度人群亟需筛查以实施早期措施预防肾功能障碍和痴呆。需要更大样本量、包含更严重肾功能障碍阶段的研究来进一步评估肾功能不全与认知之间的潜在关联。应对这些挑战将有助于减轻中低收入国家老年人CKD和认知障碍的双重负担。