《The Lancet Child & Adolescent Health》：A national programme of bivalent prefusion F vaccination in pregnancy and protection against respiratory syncytial virus hospitalisation in infants until age 6 months in the UK: a multicentre, prospective, test-negative, case–control study
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2024年夏末，英国引入了母体双价呼吸道合胞病毒（RSV）预融合F蛋白（RSVpreF）疫苗，面向妊娠28周及以上的所有孕妇群体。在经历初始的补种阶段后，母体RSVpreF疫苗接种计划过渡至全年常规接种模式，并于2025年夏末以尼塞韦单抗（nirsevimab
2024年夏末，英国引入了母体双价呼吸道合胞病毒（RSV）预融合F蛋白（RSVpreF）疫苗，面向妊娠28周及以上的所有孕妇群体。在经历初始的补种阶段后，母体RSVpreF疫苗接种计划过渡至全年常规接种模式，并于2025年夏末以尼塞韦单抗（nirsevimab）替代帕利珠单抗（palivizumab）用于重症RSV疾病高风险婴儿。本研究旨在评估母体RSVpreF疫苗接种对6月龄以内婴儿RSV相关住院的保护效果，并在英国RSV预防计划进入稳定运行状态后评估其整体实施效果。
研究人员在英国37个BronchStop医院站点开展了一项全国性、多中心、前瞻性、检测阴性、病例对照研究。患者及公众参与方面，一组父母参与了研究方案的设计工作。纳入标准为因急性下呼吸道感染（ALRI）住院且接受RSV检测的6月龄及以下前瞻性招募婴儿。RSV检测阳性婴儿定义为病例患者，RSV检测阴性婴儿定义为对照患者。婴儿随访至出院或住院期间死亡。主要结局指标为胎龄28周及以上、未接受产后尼塞韦单抗的婴儿因RSV相关ALRI住院的情况。主要疫苗效果采用条件logistic回归模型计算，调整因素包括研究站点、就诊月份、出生胎龄、社会经济地位、入院年龄及母乳喂养状态。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（注册号NCT04959734）。
2025年9月2日至2026年1月31日期间，共有1356例婴儿收入参与站点并接受资格筛选，其中694例纳入主要分析（429例RSV阳性，265例RSV阴性）。RSV阳性婴儿中位年龄为2.2个月（四分位距1.3–3.9），RSV阴性婴儿为1.7个月（1.0–3.3）。694例婴儿中394例（57%）为男性，300例（43%）为女性。693例母亲有种族数据，其中538例（78%）自认白人族裔。161例（38%）RSV阳性婴儿的母亲和175例（66%）RSV阴性婴儿的母亲在分娩前接受了RSVpreF疫苗。母体RSVpreF疫苗接种预防婴儿住院的调整后疫苗效果在6月龄以内为61%（95%置信区间38–75），在3月龄以内为76%（54–87）。英国RSV预防计划的整体效果在6月龄以内为61%（39–75%，原文如此，置信区间表述为39–75）。
在英国母体疫苗接种计划的现实环境中，RSVpreF疫苗在降低6月龄以内RSV相关ALRI住院风险方面具有效果，英国的婴儿RSV预防计划同样有效。这些数据可帮助决策者评估RSVpreF或抗RSV婴儿单克隆抗体何者更能满足其婴儿群体的需求。
## 研究背景与问题
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是全球婴儿因呼吸系统疾病住院的最常见原因，估计每年导致140万例0–6月龄婴儿RSV相关急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infection, ALRI）住院及45,700例可归因死亡。2023年，两种人群层面的RSV预防产品问世：长效单克隆抗体尼塞韦单抗（nirsevimab），以及母体双价RSV预融合F蛋白疫苗RSVpreF（Abrysvo；辉瑞公司）。两种产品均已在真实世界中显示出有效性。2024年夏末，英国引入全民母体RSVpreF疫苗接种，自妊娠28周起实施。研究人员此前在第一季BronchStop研究中采用检测阴性设计证明该产品的疫苗效果为58%（95%置信区间28–75），若在分娩前2周以上接种则效果更高（72%，95%置信区间48–85）。然而，由于第一季接种时机较晚（中位接种胎龄35周）且疫苗接种率在推荐窗口期（28–31周）内偏低，无法充分评估最优条件下的疫苗效果及6月龄内的保护持续性。因此，本研究将BronchStop研究扩展至第二季，旨在评估RSVpreF疫苗计划稳定运行后的有效性，并明确28周以上出生婴儿至6月龄的保护效果。
## 主要技术方法
研究数据来源于英国37个BronchStop医院站点组成的全国性多中心网络，采用**检测阴性病例对照设计**（test-negative, case–control study），以传统病例对照研究中可能存在的碰撞偏倚（collider bias）等偏倚风险。研究对象为患支气管肺炎、下呼吸道感染或首次喘息发作住院的6月龄及以下婴儿，经实时逆转录聚合酶链式反应（real-time RT-PCR）或等效检测进行RSV检测。主要结局采用**条件logistic回归模型**估算疫苗效果，调整站点、就诊月份、出生胎龄、社会经济剥夺指数（Index of Multiple Deprivation）、入院年龄及母乳喂养状态。预设亚组分析包括：分娩前14天以上接种者的疫苗效果；按最高护理级别及呼吸支持方式比较住院RSV阳性婴儿的严重程度；按2个月年龄段分析效果衰减；以百日咳疫苗接种作为阴性对照进行敏感性分析。此外，通过**E-value分析**评估未测量混杂因素的影响程度。
## 研究结果
**研究对象与基线特征** 2025年9月2日至2026年1月31日，共1356例婴儿接受筛查，818例招募，经排除后694例纳入主要分析（429例RSV阳性，265例RSV阴性）。RSV阳性婴儿入院中位年龄高于RSV阴性婴儿（2.2个月 vs 1.7个月，p=0.0009）。RSV阳性婴儿疾病更严重：更多接受 supplemental oxygen（67% vs 33%，p<0.0001）及儿科重症监护室（paediatric intensive care unit, PICU） admission（6% vs 2%，p=0.0072）。第二季中位接种胎龄为30周（四分位距28–32），显著早于第一季的35周（32–37）。
**母体RSVpreF疫苗效果** 未调整疫苗效果为69%（95%置信区间57–78）。主要分析中，调整后的母体RSVpreF疫苗对胎龄28周以上、未接受尼塞韦单抗婴儿6月龄内RSV相关ALRI住院的保护效果为**61%**（95%置信区间38–75）。3月龄内的保护效果更高，达**76%**（54–87）。以母体回忆代替医疗记录进行敏感性分析，结果相似（61%，95%置信区间39–76），κ值为0.71，显示两种方法具有实质性一致。
**分娩前14天以上接种的效果** 该预设亚组中（排除接种距分娩不足14天者），调整后的疫苗效果仍为**61%**（95%置信区间39–76），与主要分析相同。此结果与第一季形成对比——第一季中排除近期接种者后效果显著提升，反映第二季接种时机普遍提前、近期接种比例降低（5% vs 47%）。该亚组中，接种组与未接种组的中位住院时长均为3天，但平均住院时长略短（3.5天 vs 4.1天，p=0.012）；PICU admission率及有创机械通气率无显著差异。
**疫苗效果与婴儿年龄的关系** 未调整效果随婴儿年龄增长呈下降趋势：0–60天、61–120天、121–180天的保护效果逐步降低（宽置信区间），与母体IgG浓度产后逐渐衰减的已知规律一致。
**百日咳疫苗阴性对照分析** 未调整时百日咳疫苗显示出44%（95%置信区间5–67）的"保护效果"，但与RSVpreF高度相关（95%接种RSVpreF者也接种百日咳疫苗）。进一步调整RSVpreF状态后，百日咳疫苗效果降至8%（95%置信区间?73至51），证实观察到的RSVpreF效果并非源于未测量混杂。E值为2.6，提示需要较强的未测量混杂才能解释观察到的关联。
**英国RSV预防计划整体效果** 纳入所有胎龄婴儿及接受尼塞韦单抗者，以母体RSVpreF或尼塞韦单抗任一暴露定义，整体计划效果为**61%**（95%置信区间39–75）。
## 讨论与结论
研究人员在讨论中指出，本研究估计的6月龄内61%保护效果与美国同期研究（57%，95%置信区间19–77）相近，但低于阿根廷的BERNI研究（71%，95%置信区间53–82），差异可能源于入学标准、季节性 vs 全年接种策略导致的婴儿年龄构成偏差，以及高、中收入国家住院严重程度阈值的不同。与第一季研究的关键区别在于，排除近期接种者未改变效果估计，反映第二季接种时机更符合推荐（中位30周 vs 35周），减少了分娩前 insufficient transplacental transfer 的情况。
研究揭示了疫苗接种率的挑战：尽管24%接种百日咳疫苗但未接种RSVpreF的母亲不反对孕期疫苗接种，但调查结果显示她们对RSVpreF的安全性、必要性及可及性持有更消极或中性的看法，提示通过改善健康沟通和接种可及性可提升 uptake。当前英国RSVpreF接种率约为58%–62%，显著落后于百日咳疫苗，而尼塞韦单抗项目在多国显示出更高的覆盖潜力。
研究局限性包括：检测阴性设计无法完全排除残余混杂，尽管E值和阴性对照分析提供了一定保证；尼塞韦单抗亚组样本量有限；未能评估6月龄以上保护效果及PICU admission的直接保护；未纳入群体层面影响数据。此外，RSVpreF可能提供较尼塞韦单抗更广谱的多克隆保护，有利于应对RSV抗原漂移导致的单克隆抗体活性下降。
**研究结论** 该研究评估了RSVpreF母体疫苗计划稳定运行后的效果，表明该计划对6月龄内RSV相关ALRI住院具有保护效果。英国综合RSV预防计划（母体RSVpreF联合高风险婴儿尼塞韦单抗）同样为所有6月龄内婴儿提供了保护。研究结果可为医疗系统评估引入何种RSV预防产品以保护婴儿免受重症RSV疾病提供参考，并有助于英国RSV预防计划的任何重新评估。
