NIH-AARP饮食与健康研究中超加工食品摄入与肾细胞癌风险：一项前瞻性队列分析

《The Lancet Regional Health - Americas》：Ultra-processed food intake and risk of renal cell carcinoma in the NIH-AARP Diet and health study: a prospective cohort analysis

　　

摘要

背景
超加工食品（ultra-processed foods，UPF）被广泛摄入，且已被证实与肥胖和高血压相关，而后两者是肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）及其常见亚型透明细胞型（clear cell，cc）RCC的危险因素。本研究评估UPF与RCC之间的关联。

方法
在NIH-AARP饮食与健康研究这一美国前瞻性队列中，纳入基线时无癌症病史的参与者，并自1995年10月至1996年5月基线调查后随访至首次癌症诊断、死亡或随访结束日期（2018年12月31日）。饮食通过食物频率问卷（food frequency questionnaire，FFQ）自报获得。将FFQ条目按照Nova分类系统进行归类，以确定UPF摄入量〔按每1000 kcal每日克数表示，g/day per 1000 kcal〕。通过与癌症登记系统进行概率链接识别新发RCC病例。采用多变量Cox比例风险模型估计不同UPF四分位摄入水平与RCC及cc-RCC风险的风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。

结果
在480,347名参与者中，年龄中位数（四分位距，IQR）为62.6（57.7–66.6）岁，59.6%（n = 286,150）为男性，91.3%（n = 438,355）为白人。UPF摄入量中位数（IQR）为293（197.7–467.2）g/day per 1000 kcal。随访期间共诊断3330例RCC，其中1216例为cc-RCC。较高UPF摄入与较高RCC风险相关［Q4 vs Q1的HR（95% CI）= 1.16（1.05–1.29），趋势检验p = 0.0006］，同时也与较高cc-RCC风险相关［1.38（1.17–1.62），趋势检验p < 0.0001］。在进一步调整体重指数（body mass index，BMI）、饮食质量或高血压状态后，这些关联仍然存在，但效应有所减弱。

解释
UPF摄入与RCC及cc-RCC风险升高相关。仍需进一步研究以阐明UPF与RCC之间潜在联系的可能机制。

资金来源
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）院内研究计划。

本文发表于《The Lancet Regional Health - Americas》，研究聚焦于美国老年人群中超加工食品（ultra-processed foods，UPF）摄入与肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）发生风险之间的关系，尤其关注透明细胞型肾细胞癌（clear cell RCC，cc-RCC）这一最常见且致死负担较重的组织学亚型。研究背景在于，过去二十年美国肾癌及肾盂癌发病率持续上升，而RCC占肾癌的绝大多数。与此同时，UPF摄入在美国人群中不断增加。既往研究提示UPF与肥胖、高血压、心血管疾病及部分癌症风险升高有关，而肥胖和高血压又是RCC的公认危险因素，因此有必要从流行病学角度进一步检验UPF是否与RCC风险独立相关。尽管此前已有少数前瞻性研究涉及这一问题，但病例数有限，统计效能不足，且未深入分析RCC的组织学亚型，因此尚不能充分说明UPF与RCC之间关系的稳定性及其在不同亚型中的表现差异。

基于这一研究空缺，研究人员利用NIH-AARP Diet and Health Study这一大型美国前瞻性队列开展分析，纳入基线时无癌症病史者，评估按Nova分类系统界定的UPF摄入与RCC总体及cc-RCC风险的关系。研究结果显示，UPF摄入较高者RCC总体风险更高，且这种关联在cc-RCC中更为明显。进一步调整体重指数（body mass index，BMI）、饮食质量和高血压状态后，关联有所减弱但并未消失，说明肥胖和高血压可能处于部分因果通路之中，但不足以完全解释UPF与RCC风险之间的关系。研究还通过回归校准（regression calibration）提示，食物频率问卷（food frequency questionnaire，FFQ）固有测量误差可能使观察到的关联趋于零值，因此真实关联强度可能略高于主分析结果。整体而言，该研究强化了“减少UPF摄入可能有助于降低RCC风险”的证据基础，并为RCC病因学及饮食预防策略提供了新的流行病学支持。

本研究的主要技术方法包括：基于NIH-AARP前瞻性队列，对1995年10月至1996年5月基线招募的50–71岁美国成年人进行长期随访；使用经验证可用于估计UPF摄入的FFQ评估过去12个月膳食，并将食物条目依据Nova系统分为不同加工等级；通过与11个地区癌症登记系统进行概率链接识别新发RCC及cc-RCC病例；采用多变量Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间；在亚组、滞后分析、替代模型和回归校准分析中检验结果稳健性。高血压分析基于完成风险因素问卷（RFQ）的子队列。

研究结果

基线特征
在480,347名纳入分析的参与者中，UPF摄入中位数为293 g/day per 1000 kcal，按重量占每日总摄入的19.9%，按能量占42.7%。高UPF摄入者相较低摄入者整体更年轻、男性比例略高、较少饮酒、体力活动更少，且肥胖和高血压比例更高。就UPF来源而言，按摄入重量计算，碳酸软饮料、其他加糖饮料和面包贡献最大；按能量计算，面包、焙烤食品和糖果贡献较高。这一部分结果说明，研究队列中UPF暴露较为普遍，且高UPF摄入常与较差生活方式和代谢风险并存。

Ultra-processed food intake and RCC risk
中位随访18.3年期间，共发生3330例RCC。多变量调整后，UPF摄入四分位最高组相较最低组RCC风险升高，HR = 1.16，95% CI：1.05–1.29，趋势检验具有统计学意义。进一步调整Healthy Eating Index-2015（HEI-2015）评分后，这一关联仍存在；加入BMI及BMI²后，关联减弱但仍保留边缘统计学意义。该结果表明，UPF摄入与RCC发生风险之间存在正向关系，部分可能通过肥胖相关机制介导，但并非完全由BMI解释。

Ultra-processed food intake and clear cell RCC risk
在1216例cc-RCC病例中，UPF摄入与cc-RCC风险的正相关更强。多变量模型中，最高四分位较最低四分位HR = 1.38，95% CI：1.17–1.62；在进一步调整HEI-2015和BMI后，风险比虽有所下降，但依然保持统计学显著。这说明UPF与cc-RCC的关联不仅存在，而且强于总体RCC，提示该饮食暴露可能与透明细胞型这一肥胖联系更紧密的亚型关系更为突出。

Associations using alternative UPF metrics and subtype analyses
研究人员还采用其他UPF表征方式进行验证。按每日总摄入重量百分比（%g/day）定义UPF时，RCC和cc-RCC的正向关联同样存在；但按每日总能量百分比（%kcal/day）定义时，关联不显著。对于非cc-RCC及RCC未特指型（RCC not otherwise specified，NOS），未观察到明确的风险升高，但估计值精确度有限。这提示不同暴露度量方式会影响关联强度，其中基于重量、并经能量校正的UPF指标可能更适合本研究场景；同时，UPF与RCC的关系可能在组织学亚型之间存在差异。

Effect modification and lag analysis
分层分析未发现性别、BMI或HEI分类对UPF与RCC或cc-RCC关联存在显著效应修饰，提示该正向关系在不同亚组中总体较为一致。滞后分析显示，在较早期随访（<10年）和较晚期随访（≥10年）阶段，UPF与RCC及cc-RCC之间的正向关系均可观察到，这支持结果并非仅由短期反向因果导致。

UPF subgroups
在UPF亚组分析中，“酱汁、调味汁和肉汁”以及“碳酸软饮料”摄入较高与RCC和cc-RCC风险升高相关。进一步调整BMI后，这些关联向零值减弱，但在cc-RCC中仍保持统计学显著。该结果表明，并非所有UPF亚组贡献完全相同，某些具体食品类别可能对风险关联贡献更大。

Adjustment for hypertension
在纳入高血压状态的次级分析中，调整高血压后RCC和cc-RCC关联略有减弱，但在进一步调整BMI后变化不大；同时未观察到高血压状态的显著效应修饰。这说明高血压可能在UPF与RCC关系中发挥一定作用，但解释力度相对有限。

Regression calibration
研究人员利用完成两次非连续24小时膳食回顾的1,902人校准子队列进行回归校准，以纠正FFQ测量误差。校准后预测的UPF摄入值高于仅由FFQ直接估计的摄入值，且风险估计明显增强。最高预测UPF摄入四分位相较最低四分位，RCC风险升高18%，cc-RCC风险升高77%。这一结果表明，FFQ测量误差可能使主分析中的效应估计偏向保守，特别是cc-RCC关联可能被低估。

Substitution analysis
替代模型进一步显示，以等量UPF替代非UPF（Nova 1–3组）与更高的RCC和cc-RCC风险相关。以每1000 kcal中200 g/day的UPF替代等量非UPF时，RCC风险升高4%，cc-RCC风险升高7%；以10% g/day的UPF替代10% g/day非UPF时，RCC风险升高5%，cc-RCC风险升高10%。这一结果从膳食替换角度强调，减少UPF并以较少加工食物取代，可能更有利于降低肾癌风险。

讨论总结
论文讨论部分认为，该研究在大型美国老年人群中进一步证实了UPF摄入与RCC，尤其是cc-RCC风险升高之间的关系。研究结果与既往少数前瞻性研究整体方向一致，但本研究在病例数、随访时间、UPF测量有效性及组织学亚型分析方面更具优势。研究还指出，BMI对效应估计有部分削弱作用，提示肥胖可能是重要中介路径之一；然而即使控制BMI后，关联依然存在，说明还可能涉及其他机制。讨论中原文提到的潜在线索包括钠负荷、乳化剂、食品加工产生物以及包装相关化合物，但研究并未直接检验这些机制，因此仅能作为机制背景而非本研究证据结论。作者同时强调，本研究未发现性别、饮食质量或高血压状态的明确效应修饰。研究优势在于样本量大、随访时间长、采用经验证的FFQ估计UPF暴露，并使用回归校准处理测量误差。局限性则包括FFQ自报误差、仅在基线评估饮食、研究对象以美国年长白人为主导致外推性受限，以及残余混杂无法完全排除。

研究结论
在一个随访超过20年的美国老年人大型队列中，较高的超加工食品（UPF）摄入与较高的肾细胞癌（RCC）及透明细胞型肾细胞癌（cc-RCC）风险相关。这些关联独立于体重指数（BMI）、高血压状态和饮食质量而存在。上述结果可为通过饮食调整开展RCC预防提供依据，并为未来关于RCC病因机制的研究提供方向。