维生素D补充剂在美国预防2型糖尿病的成本效益：一项微观模拟模型研究

《The Lancet Regional Health - Americas》：The cost-effectiveness of vitamin D supplementation for the prevention of type 2 diabetes in the United States: a microsimulation modelling study

　　

研究人员采用经过验证的微观模拟模型，评估维生素D补充剂在美国糖尿病前期成人中长期预防2型糖尿病的成本效益。研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2013–2018年队列中10,000名具有代表性的美国糖尿病前期成人数据。治疗效果来源于三项维生素D与安慰剂随机对照试验的个体参与者数据汇总分析（D2d试验，美国，2013–2018年；DPVD试验，日本，2013–2019年；Troms?试验，挪威，2008–2015年；汇总分析2023年发表）。成本效益通过增量成本效益比（ICER）衡量，即与无维生素D补充相比每获得一个质量调整生命年（QALY）的增量成本。研究按年龄、基线空腹血糖水平、体重和糖尿病家族史进行了亚组分析，并开展了一维确定性敏感性分析和概率敏感性分析。成本以2024年美元计价。研究从美国 Healthcare系统视角分析了10年时间和终生时间范围内的成本与效益。

在源自NHANES的4,176名糖尿病前期成人队列中（平均年龄53.3岁[标准差17.0]；女性2,024人[49%]；非西班牙裔白人2,603人[62%]，非西班牙裔黑人488人[12%]，西班牙裔668人[16%]，其他种族/族裔417人[10%]），维生素D补充使人均终生成本降低$3,208（95%不确定区间[UI] ?$5,974至$171），终生QALYs增加0.12（95% UI 0.05–0.19），在$100,000/QALY的支付意愿阈值下产生终生货币净效益$15,483（95% UI $8,108–$21,907）。人均获得寿命年0.27年（95% UI 0.06–0.50）。维生素D使终生糖尿病累积发病率降低8%（95% UI 6.4–10.6%）。糖尿病并发症平均减少6.4%（95% UI 3.2–8.7%）。各亚组间ICER差异很小。敏感性分析显示，干预相关参数变化对成本效益比影响有限，在所有模拟情景下该干预相对于无维生素D补充仍为节省成本。

**研究背景与问题**

糖尿病是全球最严峻的公共卫生威胁之一，目前约影响美国成年人口的15%，给个体、医疗体系和国家经济带来沉重的疾病负担和医疗成本。2022年全球约有8.28亿成年人患有糖尿病，其中约90%为2型糖尿病。2型糖尿病通常由糖尿病前期发展而来，美国约38%的成年人处于糖尿病前期状态。尽管针对行为、环境和生理因素（如饮食、体力活动、空气质量及压力）的干预被认为可预防2型糖尿病，但现有随机对照试验主要集中于强化生活方式干预、二甲双胍、减重手术及减肥药物，这些干预因成本高昂、存在风险或实施难度大，可扩展性受限，仅能覆盖高风险人群中的一小部分。因此，迫切需要识别其他可改变的风险因素以及安全、经济、易获取的干预措施。

维生素D在骨骼健康中的作用已明确，但其对骨骼外疾病（尤其是2型糖尿病）潜在影响在过去十年受到关注。纵向观察性研究报告，血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平最高与最低者相比，糖尿病风险降低28%–38%。维生素D可能通过刺激胰腺β细胞胰岛素分泌、降低全身炎症及增强胰岛素敏感性等机制影响葡萄糖代谢。三项针对糖尿病前期人群的随机试验（D2d试验、DPVD试验、Troms?试验）均显示维生素D补充可降低糖尿病风险，但因观察到的风险降低幅度（10%–13%）小于各试验预设的检测效能（25%–30%），差异未达统计学显著性。2023年发表的个体参与者数据荟萃分析显示，维生素D补充可显著降低15%的糖尿病前期进展为糖尿病的风险，并提高血糖正常化概率。基于这一证据，2024年美国内分泌学会《维生素D用于疾病预防临床实践指南》做出了有条件推荐（GRADE 2级推荐，中等确定性证据），建议对高风险的糖尿病前期成人进行维生素D补充以预防糖尿病。然而，尽管获益证据逐渐积累，维生素D补充是否具有成本效益仍是该指南指出的关键知识空白。

**研究目的与核心发现**

本研究旨在评估维生素D补充剂在美国糖尿病前期成人中长期预防2型糖尿病的成本效益。研究人员采用经过验证的微观模拟模型，结合随机试验和荟萃分析数据，系统分析了终生健康结局和经济后果。核心发现表明：维生素D补充不仅具有成本效益，更可能是节省成本的策略。具体而言，在NHANES来源的队列中，维生素D补充使人均终生成本降低$3,208，QALYs增加0.12，货币净效益达$15,483；终生糖尿病累积发病率降低8%，并发症平均减少6.4%。这一结果在10年时间范围内同样成立，且在不同亚组和多种敏感性分析中保持稳健。

研究发表于《The Lancet Regional Health - Americas》，为公共卫生决策提供了重要经济学证据，填补了内分泌学会指南所识别的知识空白，证明避免或延迟糖尿病及其并发症的节省足以抵消补充剂本身的低成本。

**主要技术方法**

本研究采用美国疾病控制与预防中心（CDC）与RTI国际联合开发的2型糖尿病微观模拟模型。该模型为离散时间微观模拟，以年度为步长模拟个体风险、并发症和死亡直至生命终结，通过纳入时变风险因素和疾病历史计算干预相对于基线的成本、QALYs和ICERs。模型包含糖尿病前期模块和糖尿病模块，前者追踪未发生2型糖尿病个体的成本与QALYs，后者包含17种糖尿病相关并发症和死亡的风险方程。研究人群来源于NHANES 2013–2018年具有全国代表性的美国糖尿病前期成人样本（N=4,176），据此生成10,000人模拟队列。糖尿病前期定义为糖化血红蛋白（HbA₁c）5.7%–6.4%、空腹血浆血糖（FPG）100–125 mg/dL或75g口服葡萄糖耐量试验2小时血糖140–199 mg/dL。干预设定为每日维生素D₃（胆钙化醇）100 mcg（4,000 IU），基于试验加权平均值，应用于BMI≥25 kg/m²的糖尿病前期个体直至糖尿病发病，假设依从性85%和15%的糖尿病风险降低。成本包括治疗成本、并发症成本和干预成本，采用两种支付系统方程分别反映<65岁和≥65岁人群，并以3%年折现率计算 future costs and QALYs。研究进行了亚组分析（年龄、BMI、基线FPG、家族史）、情境分析（10年 horizon、仅3年干预、5年后疗效递减至零）、一维敏感性分析（±50%风险降低和干预成本、0%–5%折现率）以及概率敏感性分析（100次迭代，每次10,000人）。

**研究结果**

**终生累积发病率与成本效益结局**

维生素D补充使终生糖尿病累积发病率降低8%（95% UI 6.4–10.6%），导致糖尿病相关并发症平均减少，降幅最小为心绞痛（1.8%），最大为需激光治疗的糖尿病视网膜病变（9.20%）、低血糖（8.96%）和足部溃疡（8.79%）。QALYs增加0.12（干预组16.47对比非干预组16.35）。通过延迟或避免糖尿病发病，干预降低的并发症和治疗成本足以产生人均净节省$3,208，表明从Healthcare系统视角该干预为节省成本策略。这些结果在10年时间范围内同样成立：10年糖尿病累积发病率降低10%（95% UI 7.1–12.8%），并发症降幅约1%–12%（最大为低血糖12%和足部溃疡11%），人均节省$401。

**亚组分析**

维生素D补充的成本效益随BMI增加而提高，BMI≥40（重度肥胖）个体NMB最高达$25,260。年龄<65岁者NMB（$19,289）高于≥65岁者（$15,350）。有糖尿病家族史者NMB（$18,590）高于无家族史者（$14,466）。空腹血糖较高者（≥106 mg/dL，NMB $19,270）比较低者（<106 mg/dL，NMB $9,113）获益更大。总体而言，所有亚组干预均具有一致性获益。

**情境分析与敏感性分析**

替代情境下结果保持稳健，NMB始终为正。较短分析时间范围影响最大：仅提供3年干预或5年后疗效递减情境使成本效益分别降低76%和78%。将支付意愿阈值降至$50,000/QALY使成本效益降低40%。即使将年干预成本从$60增至$72以纳入临床咨询和患者教育材料成本，干预仍保持节省成本（NMB $15,872）。

一维敏感性分析显示，对NMB影响最大的因素为治疗效应和折现率：风险降低减少50%使成本效益降低48%，折现率增至5%降低42%。干预成本增加50%仅使成本效益下降2%，且所有情境下干预仍为节省成本。

概率敏感性分析显示，99%的ICER值为节省成本，所有结果均为成本有效，均值与确定性基线估计一致。

**讨论与意义**

本研究发现维生素D补充是美国糖尿病前期成人预防2型糖尿病的节省成本策略，这一结论在依从性、有效性、可持续性和成本等关键模型参数变化及多种不利情境下保持稳健。

成本效益优势源于三方面因素的汇聚：首先，糖尿病前期人群的高累积发病率意味着即使约15%的适度干预效应也具有显著的长期病例减少和糖尿病无病生存期延长效果；其次，补充剂低成本和极低干预相关医疗接触需求，显著抵消了因延迟糖尿病发病而减少的治疗成本和并发症医疗利用；第三，下游糖尿病相关并发症（如心脏病、肾病、糖尿病眼病的减少带来了QALYs的增加。

现有2型糖尿病预防的成本效益分析表明，强化多学科生活方式干预通常具有成本效益，但主要针对高风险谱系最高端人群。既往缺乏维生素D补充糖尿病预防成本效益的研究，本研究填补了这一知识空白。虽然维生素D的糖尿病风险降低幅度小于强化生活方式干预或二甲双胍，但其独特优势在于：个体层面效应即使 modest，在广泛可及性和良好耐受性下可转化为 substantial 公共卫生影响。研究估计，若美国约9800万糖尿病前期成人均接受维生素D补充，预计终生可减少约250万糖尿病病例。与强化生活方式改变（每年$570–$8,000）或二甲双胍（每年$204）相比，维生素D更为经济、安全且易于大规模实施，且无需常规检测25(OH)D水平，符合内分泌学会指南推荐。

从全球视角，2022年全球8.28亿糖尿病成人中，增长最快的是东南亚、南亚、中东、北非及拉丁美洲和加勒比地区的低收入和中等收入国家，近60%的30岁以上糖尿病患者未接受治疗。维生素D价格低廉、全球广泛可及、无需复杂临床基础设施，有望在资源有限环境中作为高性价比的单一干预措施。非洲裔等少数族裔维生素D缺乏患病率更高而补充剂使用率更低，同时2型糖尿病患病率更高，推广维生素D补充不仅可减少总体糖尿病病例，还有助于缩小族裔间健康差距。

亚组分析中BMI较高者成本效益更好的现象，并非假设维生素D在该亚组生物学效应更强，而是反映基线风险更高者在相同相对风险降低下绝对风险降低更大。BMI<25亚组的"压力测试"显示干预仍为节省成本，但幅度最小，反映该低危组实际暴露于干预的 person-years 比例较小。

研究局限性包括：模拟模型固有的参数和结构不确定性；需对治疗3年后的长期成本和效应做假设（敏感性分析显示结果稳健）；以及未按性别和种族/族裔分层处理效应（因荟萃分析未检测到统计学显著的异质性）。

**研究结论**

使用经过验证的微观模拟模型评估疾病进展、成本和质量调整生命年，研究人员估计了维生素D补充对美国糖尿病前期人群的终生成本效益。分析表明，维生素D补充可能是延迟或预防糖尿病的节省成本和有效策略。应对糖尿病流行需要综合方法，将维生素D与其他经证实的干预措施（如生活方式改变、体重管理和药物治疗）相结合，可能显著降低人群的糖尿病风险。然而，在资源有限的环境中，维生素D作为单一节省成本的干预措施可能具有特殊优势。